[发明专利]药物多聚物微粒及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物多聚物微粒及其制造方法。

背景技术

有机微粒由于高化学活性、特异性电子状态、良好的分散稳定性等特性而用于各种领域。

例如在医药领域，难溶性药物往往是作为将药物微粒分散于水中的水性悬浮药物来使用。水性悬浮药物通过微粒状药物成分在体内缓慢地溶出而发挥药效，因此为了有效地发挥药效，要求药物微粒的粒径极小。

另外，将难溶性有机色素进行微粒化而成的有机颜料用于电子照片用调色剂、喷墨墨水、彩色滤光片、涂料、印刷墨水等多种用途。对于这些有机颜料而言，从提高色再现性、画质、分散稳定性等各性能的观点来看，也要求更微小且粒径一致的微粒。

有机微粒在以所述用途为代表的多种用途中，通过更加微小化而发挥优异的性能，因此一直在开发关于有机化合物的纳米微粒化的技术。

现有技术中，难溶性药物或颜料的微粒通过球磨机等对粗大的粒子进行机械粉碎而制造。然而，难以将粒径降低到纳米级，并且粒径的偏差也大。

另一方面，在对人体投予药物时，难溶性药物往往是作为将药物分散于水中而成的水性悬浮药物来使用。

水性悬浮药物由于具有分散在水中的微粒状药物成分在体内滞留的性质，因此对于局部地或长时间发挥药效有效，根据该目的可以作为口服剂、皮肤用外用剂、鼻腔用外用剂、眼科用外用剂等来使用。

水性悬浮药物通常通过使用表面活性剂等将粉碎成微粒状的药物分散于水中而制造。然而，通过粉碎而得的药物的粒径较大，并且粒径的偏差也大，因此有因长期的保存、或温度等环境的急剧的变化，而导致大粒子成分沉降的问题。另外，由于粒径的偏差，作为水性悬浮药物的品质也容易发生变差，即便是通过相同的制造方法而制造的药物，也恐怕会存在滞留时间过短而效果难以显现、或滞留时间过长而有产生副作用的风险的问题。因此，要求获得粒径小、且粒度分布窄的药物微粒的方法。

另一方面，已知作为抗癌剂的喜树碱（Camptothecin）及其特定的衍生物（专利文献1、专利文献2、专利文献3、专利文献4和专利文献5）。喜树碱或其衍生物大多极难溶于水，因此该药物的临床使用受到了制约。作为水溶性喜树碱衍生物，可以列举：9-二甲基氨基甲基-10-羟基喜树碱（拓朴替康（Topotecan））、7-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-10,11-亚乙基二氧喜树碱、7-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-10,11-亚甲基二氧喜树碱、和7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱（CPT-11）。CPT-11（伊立替康（Irinotecan）/开普拓（Camptosar）、注册商标）在1996年6月由美国食品医药品局认可在人体中使用。

1984年在宫坂（Miyasaka）等人的专利文献6中判明：CPT-11的活性本体为10-羟基7-乙基喜树碱（SN-38）。SN-38的水溶性极差，无法直接投予给癌症病人。近年来有报告：在病人中，SN-38进一步进行代谢而形成钝化葡糖醛酸苷类物质。虽然一直在开发作为将SN-38进行高分子胶束化的制剂的NK012，但胶束化纳米粒子存在各种问题，实用化受到质疑。

另外，一直进行SN-38的脂质体制剂（LE-SN38）的临床开发，但无法传递原发性（priary）肿瘤反应终点。因此，要求以SN-38为药效成分，使用新型DDS的新药开发的方法。

相对于此，本发明者等人过去一直开发称为再沉淀法的用以制造纳米级微粒的分散液的新型的方法（专利文献7）。该方法是通过将溶解于良好溶剂中的有机材料的溶液注入至不良溶剂，而制造该有机材料的超细微粒的分散液的方法。根据该方法，可以制造各种物质的微粒分散液。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：US2007041093

专利文献2：US20100233190

专利文献3：WO2008/034124

专利文献4：US6011042

专利文献5：WO98/035940

专利文献6：US4473692

专利文献7：特开平6-079168号公报

发明内容

发明要解决的问题

根据该方法，可制造各种物质的微晶分散液。然而，由于药物的种类，存在即便使用该方法也无法获得令人满意的粒径和粒度分布的微粒的情况，需要可以应用于各种种类的药物的方法。并且存在难以通过有机化合物与不良溶剂的组合来获得粒径足够小的微粒的情况。