[发明专利]HCV大环抑制剂、非核苷和核苷的组合

说明书

发明领域

本发明涉及HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCV NS5B聚合酶的非核苷和抑制HCV NS5B聚合酶的核苷的组合。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)，属黄病毒科(Flaviviridae family)的肝病毒属的成员，是全世界慢性肝病的最主要原因。尽管诊断学和血液筛查的发展已经相当地降低新的感染率，HCV仍然是全球卫生负担，原因是其慢性性质和其长时期损害肝脏的潜在性。有六种主要的HCV基因型(1-6)和多种亚型(用字母表现)。基因型1b在欧洲占主导，而基因型1a在北美洲占主导。基因型在确定对疗法的潜在反应和这样的疗法所需的时程具有临床上的重要性。

HCV主要由血液接触传播。在最初的急性感染之后，多数感染的个体发展为慢性肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制但不直接引起细胞病变。经过数十年，相当数量的感染者发展为纤维化、硬化和肝细胞性肝癌，而慢性HCV感染为肝移植的最主要原因。这种情形和累及的患者数量已经使得HCV称为相当多的医学研究的焦点。

HCV基因组的复制由许多酶介导，在这些酶中有HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶和其相关联的辅因子NS4A。在此过程中的另一个重要的酶是NS5B聚合酶。NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶均被认为对病毒复制是重要的且这些酶的抑制剂被认为是HCV治疗的候选药物。

现行的保健标准由每周一次的聚乙二醇化的干扰素-α (IFN-α)和每天两次的利巴韦林的联合疗法构成，且能治愈~80%的基因型2或3感染的患者，但仅治愈40-50%的基因型1患者。除了基因型1型患者的低成功率外，该项治疗也与包括流感样症状、贫血和抑郁的一系列副作用相关联。因此对特别具克服现行的HCV疗法的缺点的更安全和更有效药物存在需求，所述缺点有诸如副作用、功效受限、耐受差、出现抗药性以及依从性失败。

HCV聚合酶的高度差错率加上高的病毒周转率(viral turnover)，产生各患者中的HCV基因组异种群，并依据这些变异体的频率和适合度(fitness)不同而异，提供高的病毒清除门槛(hurdle)。因而可能未来的疗法将包括多种抗病毒药物，如果需要与IFN-α和利巴韦林的组合，以增强抗病毒效应，以及也提高抗药性发生的界限，最终改善持续的病毒学反应(sustained virologic response) (SVR)率。

已经描述多种不同的抑制HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的药物。WO 05/073195公开了线性和大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中心为取代的脯氨酸部分和WO 05/073216，公开了具有中心环戊基部分的丝氨酸蛋白酶抑制剂。在这些中，由于大环衍生物的效力和有趣的药代动力学特性，它们是具有吸引力的。WO 2007/014926公开了一系列大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。在这些中，化合物(1R,4R,6S,15R,17R)-顺式-N-[17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂三环[13.3.0.0^4,6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺胺，其也可被称为(1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-异喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂三环-[13.3.0.0^4,6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺胺，即具有下文描绘的化学结构的式I化合物，具有特别的重要性。该化合物显示显著的抗HCV活性，具有吸引人的药代动力学特性，并且具有良好的耐受性。可通过在WO 2007/014926的实施列5中描述的合成工艺制备该化合物。

RNA-依赖RNA聚合酶NS5B对于RNA基因组复制是重要的。该酶的核苷和非核苷抑制剂均是已知的。

例如，WO 2008/043704描述了许多核苷抑制剂，其中之一是4-氨基-1-((2R,3S,4S,5R)-5-叠氮基-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，即具有下文描绘的化学结构的式II化合物。可通过在WO 2008/043704的实施列1中描述的合成工艺制备该化合物。

WO2010/003658描述许多非核苷抑制剂，其中之一是具有下文描绘的化学结构的式III化合物。可通过在WO2010/003658的实施列1中描述的合成工艺制备该化合物。