[发明专利]一种熊果酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及熊果酸的衍生物及熊果酸衍生物的制备方法。

背景技术

熊果酸（ursolic acid，UA）又名乌苏酸，属五环三萜类化合物，它广泛地存在于多种药用植物中。其结构式为：

熊果酸具有多种生物活性，有较高的药用价值，其抗肿瘤作用是其药用价值之一。例如，它能够抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞分化、抗肿瘤组织血管形成及诱导肿瘤细胞凋亡等。显然，与众多天然提取物一样，企图让熊果酸的药用价值发挥得更好，对不同肿瘤均有较好的抑制效果，仍需通过不同的化学修饰方法来将熊果酸的化学结构进行修饰。

目前对熊果酸结构进行修饰的较多，其修饰又主要集中在3-位的羟基和28-位的羧基上。例如，《生物有机及医药化学》［Meng,Y.Q.,Liu,D.,Cai,L.L.,Chen,H.,Cao,B.,Y. Bioorganic & Medicinal Chemistry,2009,17: 848–854.］就报道了进行这类修饰之产物的乙酰熊果酸28-酰胺衍生物。其制备方法是先对熊果酸3-位的羟基进行乙酰化保护，进而生成3-O-乙酰基熊果酸，然后将其与草酰氯反应，最后再与氨基酸酯盐酸盐中的一种——甘氨酸甲酯盐酸盐反应，制备出乙酰熊果酸28-酰胺衍生物。该熊果酸衍生物具有抑制宫颈癌细胞增殖的作用，其效果优于熊果酸。但是，该熊果酸衍生物的构效关系确定了，在抑制其他病变细胞增殖的效果却并不显著，例如，在对人体白血病U937细胞增殖方面，其效果与并未修饰过熊果酸之效果基本相当。

发明内容

本发明的第一目的是，提供一种在抑制人体白血病U937细胞增殖方面有较好效果的熊果酸衍生物。

本发明的第二目的是，提供一种制备实现所述第一目的之熊果酸衍生物的方法。

实现所述第一发明目的之技术方案，是这样一种熊果酸衍生物，与现有技术相同的方面是，该衍生物结构中的母体为熊果酸，其改进之处是，在熊果酸母体的28-位上接有28-酰（7’-氨基庚酸），该熊果酸衍生物是熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸），其结构式Ⅰ为：

；

或者，在母体熊果酸的28-位上有28-酰（对胺甲基苯甲酸），该熊果酸衍生物是熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸），其结构式Ⅱ为：

。

实现所述第二发明目的之技术方案，是这样一种熊果酸衍生物的制备方法，该方法制备的是实现所述第一发明目的之熊果酸衍生物；与现有技术相同的方面是，该方法有如下制备步骤：

（1）将熊果酸和乙酸酐反应，以对熊果酸3-位上的羟基进行乙酰化保护而生成3-O-乙酰熊果酸；

（2）将3-O-乙酰熊果酸与草酰氯反应，以在28-位上修饰而生成3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体；

（3）将3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体与一种氨基酸酯盐酸盐反应，得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸乙酯）粗品，或得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸甲酯）粗品，将所述粗品用300～400目硅胶过柱，然后在氢氧化钠水溶液中进行水解，以生成所述熊果酸衍生物；

其改进之处是，步骤（3）中所述的氨基酸酯盐酸盐是7-氨基庚酸乙酯盐酸盐、或是对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，氢氧化钠（NaOH，烧碱）水溶液的浓度为4mol/L 。3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体是步骤（2）中得到的该3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体的粗品；其具体步骤如下：

（3-1）用二氯甲烷将3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品充分溶解；

（3-2）在所得溶液中加入催化剂三乙胺并充分混合，然后加入所需反应量的7-氨基庚酸乙酯盐酸盐、或者对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐；在20～30℃下搅拌反应；其中，所述催化剂三乙胺的摩尔量不少于3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯的摩尔量；

反应结束后，再进行水洗，之后分液；

（3-3）将分液后所得有机相用足量的无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩而得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸乙酯）粗品、或得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸甲酯）粗品；