[发明专利]一种熊果酸衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种熊果酸衍生物，该衍生物结构中的母体为熊果酸，其特征是，在所述熊果酸母体的28-位上接有28-酰（7’-氨基庚酸），该熊果酸衍生物是熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸），其结构式Ⅰ为：

；

或者，在母体熊果酸的28-位上接有28-酰（对胺甲基苯甲酸），该熊果酸衍生物是熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸），其结构式Ⅱ为：

。

2.一种熊果酸衍生物的制备方法，该方法制备的是权利要求1所述的熊果酸衍生物；该方法有如下制备步骤：

（1）将熊果酸和乙酸酐反应，以对熊果酸3-位上的羟基进行乙酰化保护而生成3-O-乙酰熊果酸；

（2）将3-O-乙酰熊果酸与草酰氯反应，以在28-位上修饰而生成3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体；

（3）将3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体与一种氨基酸酯盐酸盐反应，得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸乙酯）粗品，或得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸甲酯）粗品，将所述粗品用300～400目硅胶过柱，然后在氢氧化钠水溶液中进行水解，以生成所述熊果酸衍生物；

其特征是，步骤（3）中所述的氨基酸酯盐酸盐是7-氨基庚酸乙酯盐酸盐、或是对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，所述氢氧化钠水溶液的浓度为4mol/L；所述3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体是步骤（2）中得到的该3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体的粗品；其具体步骤如下：

（3-1）用二氯甲烷将所述3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品充分溶解；

（3-2）在所得溶液中加入催化剂三乙胺并充分混合，然后加入所需反应量的7-氨基庚酸乙酯盐酸盐、或者对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐；在20～30℃下搅拌反应；其中，所述催化剂三乙胺的摩尔量不少于3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯的摩尔量；

反应结束后，再进行水洗，之后分液；

（3-3）将分液后所得有机相用足量的无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩而得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸乙酯）粗品、或得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸甲酯）粗品；

（3-4）将所述粗品用300～400目硅胶过柱，得呈白色粉末状的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸乙酯）纯品、或得呈白色粉末状的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸甲酯）纯品；其中，过柱用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，其体积比为，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1；

（3-5）将所述的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸乙酯）纯品，或3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸甲酯）纯品于甲醇与四氢呋喃的混合溶液中充分溶解，再用足量的氢氧化钠水溶液进行水解，水解后用二氯甲烷提取，二氯甲烷提取后再用足量的无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩而得熊果烷-12-烯-28-酰（7’-氨基庚酸）或熊果烷-12-烯-28-酰（对胺甲基苯甲酸）纯品。

3.根据权利要求2所述熊果酸衍生物的制备方法，其特征是，步骤（1）所述的3-O-乙酰熊果酸，由如下方法制得：

将熊果酸与足量的吡啶混合，搅拌并升温到100℃以让熊果酸完全溶解在吡啶中；再滴加过量的乙酸酐，并保持在100℃状态下让所述熊果酸与乙酸酐反应；

反应结束后，将反应液倾入冰水混合液中，过滤，并用水反复洗至无吡啶味，烘干得白色粉末状的3-O-乙酰基熊果酸。

4.根据权利要求2或3所述熊果酸衍生物的制备方法，其特征是，步骤（2）所述3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体，由如下方法制得：

将3-O-乙酰基熊果酸完全溶解于足量的二氯甲烷中，再加入过量的草酰氯，于室温下搅拌，以让所述3-O-乙酰基熊果酸与草酰氯反应；

反应结束后除去二氯甲烷和多余草酰氯，得3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品；

最后，或将3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品提纯以备用，或直接用所述粗品为原料去制备所述熊果酸衍生物。