[发明专利]一种司他夫定的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种司他夫定的制备方法。

背景技术

司他夫定，化学名为2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷(即化合物V)，是一种用于人类免疫缺陷综合征(艾滋病)的治疗的逆转录酶抑制剂。因其具有高效低毒价廉的优点而大量在临床上使用，现有的制备司他夫定的方法有很多，但是仍存在一些技术缺陷，如：成本高，大规模制备收率低，制作条件苛刻。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种收率高、成本低、易制备的且适合于工业化生产的司他夫定的方法很有必要。

目前文献上报道的司他夫定的(化合物V)的合成路线主要是以β-胸苷(化合物I)和5-甲基尿嘧啶(化合物II)为起始原料，具体路线如下：

1、以β-胸苷为原料合成司他夫定：

路线一：经2，3’-脱水胸苷中间体合成司他夫定(1.精细化工中间体，14-17，02(36)，2006)

路线二：经3’，5’-脱水胸苷中间体合成司他夫定(2.US5539099A(1996))

2、以5-甲基尿嘧啶为原料合成司他夫定：

路线三：经2’，3’-环硫代碳酸酯-5-甲基尿苷中间体制备司他夫定(3.J Org Chem，2217-2225，54，1989)

路线四：经2’，3’-环原甲酸酯-5-甲基尿苷中间体制备司他夫定(4.EP0519464A1(1992)；5.Drugs Fut，925-932，19(10)，1994)

路线五：经2’，2’-脱水-5-甲基尿苷中间体制备司他夫定(6.JOrg Chem，4780-4785，54(20)，1989；7.CN1324800A(2001)；8.中国医药工业杂志，403-404，38(6)，2007)

上述路线中，路线一用到了高沸点的溶剂DMF和DMSO，恶臭气味的吡啶，后处理困难。

路线二和路线三原辅材料较贵，成本高。

路线四反应过程中苷键易断裂，产生的胸嘧啶和其他副产物较难除去。

对比以上路线发现，二者各有优势，以β-胸苷为起始原料的话，则操作简便，且目前β-胸苷已大量生产，便于工业化生产。而以5-甲基尿嘧啶作为原料，成本低。

然而，工业上制备β-胸苷主要是以5-甲基尿嘧啶为原料，经丙酰溴的酰化、溴代，催化加氢、醇解而得，工艺如下：(9.CN1216766A(1999))

故从经济上考虑，以5-甲基尿嘧啶为原料的路线五更合理一些。路线五与其他路线相比具有以下优点，如：1、原辅材料廉价易得；2、反应步骤少，操作简便；3、反应物产物稳定单一；4、由于先把5-甲基尿嘧啶转化为2，2’-脱水的5-甲基尿嘧啶，此化合物在酸性介质中苷键不易断裂，减少了副产物的产生，从而提高了反应的收率与纯度。同时路线五中用5-甲基尿嘧啶与丙酰溴反应制得3’，5’-O-二丙酰基-2’-溴代-5-甲基尿苷(化合物III)这步工艺也是目前国内用于制备β-胸苷的主要技术路线，因此路线五结合了二者的优势，达到了既降低成本，又简化工艺操作的目的，是目前工业上最常用的制备司他夫定的合成方法。但此工艺路线总体收率偏低，所以若能提高此工艺的收率的话，将会大大有益于工业生产。

路线五中，由III制备IV，由于采用Zn-Cu配合物易失活，必须即时制备。Zn-Cu配合物，可经Zn/(CH₃COO)₂Cu.H₂O现制现用(6.J Org Chem，4780-4785，54(20)，1989)，工业操作有一定的不方便，且醋酸铜成本相对较高。该步是路线五目前制约工业生产的瓶颈。

为此，本发明对路线五的催化体系进行了工艺改进，采用优化用量的Zn/CuSO₄催化体系，收率达到65％，现有技术收率为46.2％，见专利CN1324800A(2001)，因此本发明具有成本低，操作方便，产品收率高等特点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、质量好、操作方便、成本低、适合工业化生产的司他夫定的合成方法。

为解决上述技术问题，采用如下技术方案：