[发明专利]苯次磺酰胺衍生物及其在制备抗菌药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及苯次磺酰胺衍生物及其在制备抗革兰氏阳性菌药物和制备抗真菌药物中的用途，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)等革兰氏阳性菌有很强的抑制作用，对白色念珠菌(Candida albicans)等真菌有很强的协同抑制作用。

技术背景

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是一种超级耐药菌细菌，其对多种抗生素的抗药性在不断增强。目前对MRSA真正起效的抗生素已为数不多，临床常用的仅万古霉素(vancomycin)、达托霉素(daptomycin)、利奈唑胺(linezolid)、替加环素(tigecycline)和头孢吡普(ceftobiprole)等药物。研究开发化学结构新颖，毒性较低的新型抗耐药菌药物成为刻不容缓。

当今时代，由白色念珠菌、隐球菌和曲霉菌等入侵型真菌引起的感染是影响人类健康的重大问题。目前，医治真菌感染的药剂依赖于类型为数不多的化学药物，如酮康唑为代表的唑类，多烯类抗生素和两性霉素B等等。由于这些抗真菌药物长期使用产生的抗性问题日益明显，设计合成新的有效药物迫在眉睫。

次磺酰胺类化合物及其生物活性被研究较少，最近人们研究发现，该类化合物表现出抑制AHAS酶(Wang J-G.，et al.，Bioorg.Med.Chem.2007，15，374-380)、杀虫(Sun R.，et al.，J.Agric.Food Chem.2009，57(9)，3661-3668；汪清民等，CN 101602752A；汪清民等，CN 1927831B)等生物活性。Turos等人发现某些氮次磺酰化的内酰胺类化合物表现出抗细菌活性(Turos E.，et al.，Tetrahedron，2000，56，5571-5578；O′Driscoll M et al.，2008，16，7832-7837.)。对这一类化合物的深入研究有望发现具有重要生物活性的小分子化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的苯次磺酰胺类衍生物及其在制备制备抗革兰氏阳性菌药物中和抗真菌药物中的用途，特别是抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)药物和协同抗白色念珠菌的应用。

本发明的苯次磺酰胺衍生物如下式(I)所示：

式中其中R为H、CH₃、C₂H₅、或CH(CH₃)₂；

R’为H、2-NO₂、4-NO₂；

X为3-(1-H-吲哚-3-基)-、3-丙酸基、3-丙酸(1-3碳)酯基。

可选地，本发明的苯次磺酰胺衍生物为：

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯次磺酰胺基)丙酸甲酯(SJL-1)；

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯次磺酰胺基)丙酸乙酯(SJL-2)；

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2-硝基苯次磺酰胺基)丙酸异丙酯(SJL-3)；

(S)-3-(1-H-吲哚-3-基)-1-(2，4-二硝基苯次磺酰胺基)丙酸甲酯(SJL-4)；

(S)-2-(4-硝基-苯次磺酰胺基)-戊酸二甲酯(SJL-5)。

本发明的苯次磺酰胺基类衍生物是通过以下反应通式获得：

将等物质的量的取代苯次磺酰氯(II)和三乙胺在无水乙醚中混合，在-5℃(冰盐浴)下慢慢滴加等物质的量的L-氨基酸酯(I)，再在冰盐浴下反应2h，TLC跟踪检测，反应完全后，过滤，用乙醚洗涤，并将滤液减压浓缩，粗品经常压柱层析分离提纯，得目标化合物(III)。

通过体外抑制细菌实验表明，本发明的苯次磺酰胺类衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有很强的抑制作用，有的接近对照药万古霉素的效果，因此本发明的苯次磺酰胺衍生物可用于制备治疗抗革兰氏阳性菌感染的活性化合物。

通过体外抑制真菌实验表明，本发明的苯次磺酰胺类衍生物对白色念珠菌(Candida albicans)具有很强的协同抑制作用，效果明显超过对照药白僵菌素。因此本发明的苯次磺酰胺衍生物可用于制备治疗抗真菌感染的活性化合物。