[发明专利]阿霉素的脂质药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质药物组合物，特别涉及阿霉素的脂质药物组合物，更特别涉及一种包含聚合物修饰的脂质材料制成的阿霉素的脂质药物组合物。本发明还涉及用于制备该脂质药物组合物的聚合物修饰的脂质材料。

背景技术

盐酸阿霉素是抗有丝分裂和细胞毒性的抗生素类抗肿瘤药物，能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。其不良反应表现为心脏毒性、骨髓抑制和口腔溃疡。用靶向脂质体包裹阿霉素有望提高药物的靶向性、降低毒性，因而在国内外受到广泛关注。

脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。因其具有靶向性，缓释性，组织亲和性、低毒性以及高稳定性等特点，近年来受到广泛关注，许多国内外研究者都在寻找新型的靶向性强且具有良好性能的脂质体载体材料。

叶酸-脂质体是一种通过亲水性直链高分子将叶酸分子间接连接在脂质体表面而获得的受体型靶向脂质体，叶酸(在本文中，可缩写为F)具有很高的肿瘤靶向性，因此叶酸-脂质体为将药物高比例导入肿瘤细胞内提供了一种较为实用的抗肿瘤药物靶向载体。目前已有研究用F-PEG-DSPE作为脂材包裹抗肿瘤药物制成叶酸受体靶向脂质体，研究结果显示这种脂质体具有良好的长循环作用和肿瘤靶向性。

聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)是由2-乙基-2-噁唑啉(EOz)单体开环聚合得到的聚合物，具有很好的生物相容性以及低毒性等特点。研究表明，PEOz与PEG的作用类似，因此有望成为PEG的替代材料。近几年研究发现PEOz具有pH敏感性，其pKa值(4-6)接近生理pH值，在弱酸性环境下和生理pH环境下会表现出不同的性质。这种pH敏感性非常适合药物在肿瘤组织以及内含体等弱酸性部位的释放。

然而目前人们尚不能获得通过聚(2-乙基-2-噁唑啉)与磷脂类物质和任选的叶酸结合的新颖化合物制备得到的阿霉素的脂质药物组合物，以便获得具有期望性质(例如良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性，和任选的肿瘤靶向性)的阿霉素给药载体。

发明内容

本发明的目的是提供一种新颖的阿霉素的脂质药物组合物，其具有良好的pH敏感性和任选的肿瘤靶向性。本发明人发现，采用2-乙基-2-噁唑啉(在本文中，可缩写为EOz)作为单体经开环聚合得到聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)(在本文中，可缩写为PEOz)，该PEOz经特定的官能团与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(在本文中，可缩写为DSPE)结合，再任选地进一步与叶酸结合，可以成功地获得聚合物修饰的磷脂类物质，采用这种聚合物修饰的磷脂类物质制备阿霉素的脂质药物组合物，可赋予良好的pH敏感性和任选的肿瘤靶向性。本发明基于上述发现而得以完成。

概括地说，本发明提供一种脂质药物组合物，其包含(1)阿霉素，(2)磷脂类，(3)胆固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物：

本发明还提供了所述脂质药物组合物的方法及其用途；式I化合物或式9化合物及其制备方法和用途。

本发明第一方面提供一种脂质药物组合物，其包含

(1)阿霉素，

(2)磷脂类，

(3)胆固醇，和

(4)以下式I化合物或式9化合物：

或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。

根据本发明第一方面的脂质药物组合物，其中含有40～90摩尔份(优选50-80摩尔份，更优选60-70摩尔份)的磷脂类、10～50摩尔份(优选20-40摩尔份)的胆固醇和1～20摩尔份(优选1-15摩尔份，更优选2-10摩尔份)的式I化合物或式9化合物。

根据本发明第一方面的脂质药物组合物，其中含有60～70摩尔份的磷脂类、20～38摩尔份的胆固醇和2～10摩尔份的式I化合物或式9化合物。

根据本发明第一方面的脂质药物组合物，其中含有磷脂类、胆固醇和式I化合物或式9化合物三者的总量为70-99重量份，阿霉素1-30重量份。在一个实施方案中，该脂质药物组合物中，含有磷脂类、胆固醇和式I化合物或式9化合物三者的总量为80-99重量份，阿霉素1-20重量份。在一个实施方案中，该脂质药物组合物中，含有磷脂类、胆固醇和式I化合物或式9化合物三者的总量为80-98重量份，阿霉素2-20重量份。

根据本发明第一方面的脂质药物组合物，其中含有磷脂类、胆固醇和式I化合物或式9化合物三者的总量为90-98重量份，阿霉素2-10重量份。