[发明专利]阿霉素的脂质药物组合物

权利要求书

1.一种脂质药物组合物，其包含

(1)阿霉素，

(2)磷脂类，

(3)胆固醇，和

(4)以下式I化合物或式9化合物：

或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。

2.权利要求1的脂质药物组合物，其中含有40～90摩尔份的磷脂类、10～50摩尔份的胆固醇和1～20摩尔份的式I化合物或式9化合物。

3.权利要求1的脂质药物组合物，其中含有磷脂类、胆固醇和式I化合物或式9化合物三者的总量为70-99重量份，阿霉素1-30重量份。

4.权利要求1-3任一项的脂质药物组合物，其特征在于以下(a)至(l)任一项或多项：

(a)所述阿霉素是盐酸阿霉素；

(b)所述磷脂类物质选自氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、豆磷脂；

(c)n为10至250的整数；

(d)m为3至10的整数；

(e)p为1至6的整数；

(f)n为10至250的整数，m为2至8的整数，p为1至4的整数；

(g)式I化合物为以下式Ia化合物：

或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数；

(h)式9化合物为以下式9a化合物：

或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数；

(i)其是脂质体或脂质体药物制剂，该脂质体是pH敏感型脂质体；

(j)其是脂质体或脂质体药物制剂，该脂质体是具有肿瘤靶向性能的脂质体；

(k)其是脂质体或脂质体药物制剂，该脂质体是叶酸受体介导的pH敏感型主动靶向脂质体；

(l)其是脂质体药物制剂，该脂质体混悬于水性溶媒中。

5.制备权利要求1-4任一项所述脂质药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使磷脂类物质、胆固醇、和式9或式9a的化合物按薄膜分散法进行制备，得到任选具有叶酸靶向性的pH敏感型脂质体药物载体；

(ii)使阿霉素水溶液与上述制得的脂质体药物载体按硫酸铵密度梯度法进行载药脂质体的制备，得到任选具有叶酸靶向性的pH敏感型的阿霉素脂质体，即得本发明的脂质药物组合物。

6.权利要求1-4任一项所述脂质药物组合物在制备用于治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途。

7.以下式I化合物：

或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。

8.以下式9化合物：

或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。

9.以下式4化合物：

或其盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数。

10.制备权利要求8所述式9化合物的方法，其包括以下步骤：

(i)在适宜的催化剂存在下，在适宜的溶剂中，使下式所示端炔基的羧酸与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺反应，

得到含端炔基的式6化合物：

(ii)使以下式4化合物步骤(i)所得式6化合物反应，

得到以下式9化合物：

其中，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。

11.制备权利要求9所述式4化合物的方法，其包括以下步骤：

(ia)在试剂(例如NaI)存在下，在溶剂中，使式所示化合物与叠氮化钠反应，得到式化合物；

(ib)在试剂存在下，在溶剂中，使式化合物与对甲苯磺酰氯反应，得到式化合物；

(ic)在溶剂中，使式化合物与式的单体反应，然后充入氨气以中止反应，得到以下式4化合物：

其中，X为卤素，n为5至500的整数，m为2至12的整数。