[发明专利]制备利奈唑胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及将N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸酯类化合物和(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺环合制备利奈唑胺的改进方法。

背景技术

细菌耐药是全球临床和公众健康面临的最严重问题之一，利奈唑胺结构新颖，作用机制独特，对耐药性细菌，特别是对万古霉素耐药性细菌有较好的杀灭作用。利奈唑胺（Linezolid），化学名(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是辉瑞公司2000年推出的第一个噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗耐药性细菌感染和外科感染。

世界专利WO2002085849和Org. Proce. Res. Dev 2003; 7:533报道了用于利奈唑胺制备的汇聚式工艺路线，制备路线如下。

该工艺路线在众多的利奈唑胺制备路线中有明显的优势：首先，在路线设计上充分体现了最佳的“汇聚式”原则；其次，反应过程中，避免使用剧毒的光气来制备噁唑烷酮环的氨基甲酸酯前体（如WO9924393，CN1772750等），也避免使用易于爆炸的叠氮化钠来将噁唑烷酮环5位上的羟甲基官能团转换为氨甲基（如US5688792，WO9507271，CN1673224等）。

但是该工艺路线依然存在如下问题，严重制约了其工业化生产：

(1)S-卤丙醇胺制备过程中，难结晶，收率低，影响整个工艺成本；

(2)环合制备利奈唑胺时，使用了缩合剂叔丁醇锂的四氢呋喃溶液，该试剂配制时对四氢呋喃的要求高，价格昂贵，同时运输困难，使用中易于爆炸，不易于工业化生产；

(3)环合制备利奈唑胺时，反应不彻底，反应时间长达21小时，且随反应时间的延长，杂质增多，收率降低。

针对上述的问题(1)，专利WO2007116284(CN200780012580.4)(R=氯、溴或2，4-二氯)和CN102153521(R=甲基、乙基或异丙基)对上述工艺进行了改进，报道了另一条制备利奈唑胺的工艺路线，简称为亚胺醇工艺，制备路线如下。

该路线尽管避开了S-卤丙醇胺结晶纯化困难的问题，但是在该路线中，汇聚式合成的优势得不到充分体现，且制备化合物1时，反应时间太长，后处理极为繁琐，总收率也未见明显增高。

后来，华西药学杂志2007;22:179报道了制备S-卤丙醇胺的改进方法，即用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，解决了S-卤丙醇胺难结晶的问题。

针对上述的问题(2)，专利申请CN102206194报道了在含二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中直接使用固体叔丁醇锂催化环合制备利奈唑胺的方法。我们经反复试验发现，反应时直接加入固体叔丁醇锂时叔丁醇锂与N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸苄酯和甲醇反应时放热非常剧烈，极易冲料，且降低了收率，不利于工业化生产。

因此，要实现该汇聚式路线的产业化，迫切需要一种安全、实用、低成本的方法来解决前面所述的问题(2)和(3)，本发明正提供了这样的方法。

发明内容

鉴于上述的问题，本发明为了避免现有制备利奈唑胺环和反应步骤中试剂昂贵，操作条件苛刻，安全隐患大，反应时间长，收率低，以及工艺繁琐不易于工业化生产等缺陷，而提供了一种环和制备利奈唑胺的改进方法。

本发明制备利奈唑胺的方法涉及如下步骤：

可参照WO2002085849或华西药学杂志2007;22:179制备N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸酯类化合物和(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺。

将N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸酯类化合物与质子溶剂和偶极溶剂混合后，在缩合剂叔丁醇锂的存在下，与(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺环和得到利奈唑胺，制备路线如下：

其中，X为氯、溴、碘或磺酸酯；R为苄基、苯基或C_1-8的烷基。

该制备方法中，N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸酯类化合物优选N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸苯酯或N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸苄酯，特别优选N-[3-氟-4-吗啉基苯基]氨基甲酸苯酯；(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺优选(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺。