[发明专利]2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到一系列疗效更好的豆腐果苷的衍生物。

背景技术

豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.,1981,(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构如所示：

目前，将豆腐果苷做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为 CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。　

 已有很多关于豆腐果苷药理作用的报道。如陈肇熙等“豆腐果甙镇痛作用的初步探讨”(<<第一军医大学学报>>，1985，5[3])；沙静姝等“新药评价：豆腐果甙(昆明神衰果素)”(<<药学通报>>，1987，22[1])；钟裕国等“”(<<四川医学院学报>>，1984,15[1]) 刘苹等“豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性”(<<中成药>>，2002，24[4])；汤甫琴等“神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察”(<<中国中西医结合杂志>>，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神经行为致畸效应”(<<卫生毒理学杂志>>，2001，15[2])；韩喻美等“中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响”(<<江西医学院学报>>，1996，36[1])。

豆腐果苷与具备作用敏锐、半衰期短、疗效好、副反应少、尤其不影响患者精神活动记忆等优秀催眠镇静药的评价标准尚有一定差距，如：吴德雨等“催眠药的进展”（科学技术与工程 2005,5(17),1286），也影响了该药物在临床的推广应用。 

发明内容

本发明的目的之一是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成一系列新的具有更好药理活性的镇静安眠、抗惊厥类药物。使医生和病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。

本发明以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式①和②所示： 

①                                                                                  ②

其中，式①和 ②中R₁可以是氢、乙酰基；R₂可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。在以豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物①和 ②时，可采用下面的方法制备。

步骤：① (1)豆腐果苷的醛基与邻氨基苯乙酮反应，得到3a。

(2) 3a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了3b-3d;3a与乙酸酐反应合成4a。

(3) 4a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了4b-4d。

② (1)豆腐果苷与苄溴反应合成3。(2) 3与邻氨基苯乙酮反应合成了α,β-不饱和酮2a。(3)α,β-不饱和酮2a在乙酸钠的催化下反应生成了5a。(4)5a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了5b-5d。 由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物①，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。