[发明专利]二氢噻吩酮衍生物作为pfDHODH抑制剂的合成及应用

说明书

技术领域

本发明属于疟疾治疗领域，具体涉及作为恶性疟原虫DHODH抑制剂的二氢噻吩酮衍生物的合成及应用。

背景技术

疟疾(Malaria)是经蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，目前仍然是全球影响人类健康的问题之一。世界范围内，仅是呈现临床症状的患者病例每年就在3亿到5亿之间，而每年因患疟疾而死亡的人数则在一到三百万之间，这其中大部分为儿童，孕妇，旅游者和各地的新移民。它遍及87个国家，置24亿人于危难之中，疟疾主要的流行地区是赤道，非洲中部，南亚，东南亚及南美洲热带地区，尤其是热带地区的一些贫困国家诸如非洲、拉丁美国家最甚。恶性疟原虫，是造成人体恶性疟疾的主要病原体之一。恶性疟原虫以人和雌蚊作为宿主，在人体和蚊子体内完成配子生殖和孢子增殖。疟原虫经蚊子叮咬感染人后引起疟疾病，疟疾其实是由疟原虫引起的寄生虫病，典型临床表现是周期性寒战、发热，出汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。

二氢乳清酸脱氢酶是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶(McConkey.A；Fishwick C.W.G；Johnson A.P.；The first de novo designed inhibitors of Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2006，16：88-92)，同时也是寄生虫体内唯一催化二氢乳清酸生成乳清酸盐，生物体内合成嘧啶的酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。恶性疟原虫DHODH抑制剂主要通过阻断疟原虫体内生物嘧啶的合成，抑制疟原虫的繁殖和生长达到治疗疟疾的作用。

目前典型的治疗疟疾的药物中已上市药物包括氯喹，青蒿素，乙胺嘧啶等，乙胺嘧啶能抑制疟原虫的叶酸还原酶，进而干扰疟原虫的叶酸正常代射，对恶性疟原虫细胞前期有效，因此用作病因性预防药。此外，它也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗。但上述药物或多或少均存在腹泻、皮疹、高血压以及肝酶系统的紊乱等毒副作用，因此，寻找新的高选择性，高效，安全及成药性好的的恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶抑制剂具有重要的学术价值及应用价值。

此外，二氢乳清酸脱氢酶是催化二氢乳清酸脱氢作用使其转化为乳清酸的一种酶，该过程属于嘧啶从头合成途径的第四步反应，因而DHODH是核酸嘧啶合成的关键酶。抑制DHODH，可以阻断新生嘧啶的合成，致使DNA和RNA合成障碍。对于大部分生物来说，嘧啶碱基可以通过从头合成途径和补救途径得到，但是快速分化的人类细胞，例如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞，需要依赖于嘧啶的从头合成途径来满足其生长需求。这使得DHODH抑制剂可以作为抗细胞增殖剂用于肿瘤以及某些免疫抑制反应的治疗。由于DHODH对DNA和RNA合成的普遍作用机制，也使得它的抑制对下游许多其它的信号通路产生影响。研究(Proceedings of the National Academy of Sciences2010，107(29)，12828)表明，线粒体内DHODH的抑制会引起p53应激反应，可用于治疗组织损伤。另有文献(Annals of the Rheumatic Diseases 2006，65(6)，728-735)报导，DHODH的抑制可以阻止TNF诱导的转录因子NF-κB磷酸化，抑制AP-1和c-jun N-末端蛋白激酶的激活，最终抑制TNF诱导的细胞凋亡反应。

人类二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上，其催化过程需要其它辅因子的参与。从结构上讲，DHODH主要分为两部分，即N-末端的α-螺旋结构区域和C-末端的α/β桶状结构。DHODH通过N-末端的独特结构附着在线粒体内膜上，而C-末端区域则是催化作用的主要位点。在DHODH上同时具有底物和辅因子黄素单核苷酸(Flavin mononucleotide，FMN)以及辅酶Q(Coenzyme，CoQ)的结合位点。其催化过程主要通过两步反应完成：首先二氢乳清酸被还原为乳清酸，同时FMN接受该过程脱下的氢原子氧化为FMNH2；之后在CoQ的作用下，FMNH2发生脱氢作用重新还原为FMN。