[发明专利]基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工合成领域，具体涉及一种基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂及其制法和用途。

背景技术

以高血压、心率失常和冠心病为代表的心脏病严重危害人类健康，尤其是心脏病的发病散布于各个年龄段，发病和死亡率在世界多数国家都居所有疾病之首，被称为“人类健康的头号杀手”。β-肾上腺受体阻滞剂是60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物。它能对抗肾上腺素兴奋心脏的作用，降低自动性、延长有效不应期、降低传导性与兴奋性，故可减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病；也用于治疗甲状腺功能亢进，肥厚型心肌病，嗜铬细胞瘤，偏头痛和青光眼等，应用较广泛。

在临床上，β-肾上腺素阻滞剂比如心得静、心得宁、普萘洛尔等是用来治疗高血压、抗心率失常等心脏病的主要药物之一。然而这些药物都有不尽人意的地方。比如临床上广泛使用的品种之一—普萘洛尔可引起支气管痉挛及鼻粘膜微血管收缩，有中枢抑制作用，可引起视、触幻觉，精神错乱、抑郁。其他副作用有乏力、嗜睡、头晕、失眠、恶心、腹胀、皮疹、晕厥、心动过缓、低血压等。高血压、心绞痛患者须长期服用普萘洛尔，由此产生的积蓄毒性不容忽视。

发明内容

本发明的主要意图是以现有的临床使用的β-肾上腺素阻滞剂为模板，保留其中的活性药效团，从天然的植物寻找一些安全无毒的药物中间体，以其为起始原料，设计并合成一类有临床应用价值的新的β-肾上腺素阻滞剂。

鉴于此，本发明的主要任务是提供一类基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂及其合成方法和用途，所得大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂具有良好的抗心率失常的作用。

本发明提供的技术方案是：

基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂，其结构式为：

其中：R=异丙基或叔丁基，L=Cl^-或MeSO₃^-。

本发明还提供了上述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂的合成方法，包括以下步骤：

（一）以大豆异黄酮为原料，经过醚化得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮；（二）7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮与异丙胺或叔丁胺经过胺化反应得到7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮，其中R为异丙氨基或叔丁氨基；（三）7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮与氯化氢或甲磺酸成盐反应得到权利要求1所述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂。

所述步骤（一）是将大豆异黄酮和环氧氯丙烷溶解于DMSO中，然后向反应液中加入 50%（重量百分比）的氢氧化钠溶液，加毕，升温至70-110℃，反应2-4小时；纯化，得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮；其中大豆异黄酮、环氧氯丙烷和氢氧化钠溶液的用量质量比为1：10-20：1.5-2.5；

所述步骤（二）是将7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮溶解于甲醇中，加入异丙胺或叔丁胺，室温搅拌反应10-72小时，分离纯化得7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮，其中R为异丙氨基或叔丁氨基；7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮与异丙胺或叔丁胺的用量质量比为1：20-50；

所述步骤（三）是将7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮溶解于丙酮中，搅拌下，通入2.2倍量（摩尔比）的氯化氢或加入2.2倍量（摩尔比）的甲磺酸，有白色固体析出，过滤，用丙酮洗涤，得白色粉末为盐酸7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮或甲磺酸7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮。

合成路线为：

所述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂在制备抗心率失常药物中的应用。

所得大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂具有良好的抗心率失常的作用。

 

具体实施方式

 7,4’-二(2.3-环氧丙基)大豆异黄酮（2）的合成

实施实例一