[发明专利]丁酸氯维地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及丁酸氯维地平的制备方法，还涉及作为丁酸氯维地平中间体的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯以及4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸的制备方法。

背景技术

丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名称为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，结构式如下所示。丁酸氯维地平是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要用于住院患者的血压控制，包括急性高血压的治疗，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制。与目前许多静脉注射经肾、肝代谢的抗高血压药相比，本品起效快，消除也快；不在体内积蓄；更重要的是剂量易调，可精确控制血压。

公开号为CN101602710A的专利申请提供了一种丁酸氯维地平关键中间体的制备方法。在该制备方法中，使用乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为原料，经8～15h环化缩合得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯，然后在碱性条件下使所得到的缩合产物进行选择性水解，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸，该水解产物是制备丁酸氯维地平的关键中间体。但是，该方法中存在以下问题：(1)浓氨水具有强烈的刺激性气味，并且易挥发，在加热状态下，氨水大部分挥发，无法参与反应，所以氨水的用量较大；(2)环化缩合反应时间为8～15h，反应速度较慢；(3)在碱性条件下甲酯水解的选择性差，导致该制备方法的总收率低；(4)制备的中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸熔点较低，提示产品的杂质含量较高，对最终的丁酸氯维地平质量影响较大。

发明内容

本发明是针对上述现有技术中存在的问题而进行的，即本发明的目的在于提供一种反应时间短、工艺简单且收率高的丁酸氯维地平的制备方法。

本发明的具体方案如下。

首先，本发明提供一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸甲酯(即，中间体I)的制备方法，在该制备方法中，以2，3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯作为原料，利用超声进行反应。优选2，3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶1∶1～1∶3∶3，更优选摩尔比为1∶1.5∶1.5～1∶2∶2。

上述三种原料可以在存在溶剂(例如异丙醇)或无溶剂的状态下，通过超声波进行反应。例如可以利用功率为100～500W的超声波反应1～5小时。

在上述制备方法中，可以使用少量碱性催化剂，例如有机碱或无机碱，优选使用1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯作为催化剂。

其次，本发明还提供一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶甲酸(即，中间体II)的制备方法，是通过对上述中间体I进行酶水解来制备中间体II。