[发明专利](S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及降血压药物雷米普利手性中间体的制备方法，更具体地，本发明涉及一种(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸的不对称合成方法。

背景技术

雷米普利(Ramipril)是一种长效、高效的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，临床用于高血压、充血性心力衰竭等治疗。(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸(I)是合成雷米普利的关键中间体，已有的合成方法都需要经过拆分的工艺，如US2007262380采用L-扁桃酸拆分氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸苄酯，WO2007079871采用酰胺水解酶拆分2-氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸。

式(I)化合物含有L-丝氨酸的手性单元，但是如果采用常规的合成方法(Scheme 1)，以乙酰基保护的L-丝氨酸氯代物在碱性条件下与环戊酮偶联反应，反应过程是通过先消除再加成的机理进行(Tetrahedron Letters，4479(25)，1984)，而L-丝氨酸的手性结构单元遭到破坏。

本发明人通过大量实验，选择三苯甲基保护氨基，以L-丝氨酸的碘代物与环戊酮偶联，可以避免偶联反应过程的消除反应发生，所得的偶联产物保留了L-丝氨酸的手性结构，从而以不对称合成的方法得到式(I)化合物。该方法采用便宜易得的L-丝氨酸为起始原料，采用不对称合成的方法，避免了拆分工艺的繁琐工序，无废弃异构体排放，既经济又环保。

发明内容

(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸(I)是制备雷米普利的关键手性中间体，已有的文献报道方法(WO2007079871)，可以采用(S)-2-氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸为反应底物并现场生成亚胺或烯胺，然后将亚胺或烯胺化合物通过催化氢化进行制备(scheme2)。

但是上述方法的反应底物是通过拆分的方法得到的，在所述反应底物中包含L-丝氨酸的手性结构单元，可以通过L-丝氨酸的卤代物与环戊酮偶联的方法制备，但是采用常规的氨基保护基如乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基，带这些位阻小且具有拉电子性质的保护基的L-丝氨酸卤代物，在碱性条件下容易发生与氨基相邻的卤素的消除反应，这也是制备脱氢丙氨酸常用的方法(J.Org.Chem.，1690(35)，1970)。

本发明人通过大量实验发现，当采用三苯甲基保护的L-丝氨酸的碘代物(III)与环戊酮进行偶联反应时，所得到的偶联产物(II)保留着与L-丝氨酸一致的手性结构。所述偶联产物(II)在酸性条件下脱除保护基并现场转化为亚胺或烯胺，然后再通过催化氢化的方法，可以得到对映纯的式(I)化合物(scheme3)。

其中，Trt为三苯甲基，R₁、R₂分别独立为氢或者羧基保护基。羧基保护基选自烷基或取代烷基，芳基或取代芳基，烯烃基或取代烯烃基，烷氧羰基或取代烷氧羰基，硅烷基，磺酰基等，优选在酸性条件脱除Trt保护基同时方便被水解脱除的保护基，或在催化氢化过程方便被脱除的保护基，更优选C_1-4烷基或苄基。当R₂为羧基保护基时，在酸性条件下或Pd/C氢化的条件下可以转化为氢。当R₁为氢时，也可以通过常规的酯化方法将其转化为羧基保护基。

式(II)化合物通过式(III)化合物与式(IV)化合物反应进行制备，还可以通过式(V)化合物在催化量的碘化物的存在下与式(IV)化合物反应进行制备。

其中，R₂为氢或者羧基保护基，Trt为三苯甲基，X为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氯或溴。

所述碘化物为碘的碱金属盐，如碘化钾、碘化钠。将式(V)化合物转化为式(III)化合物，或者在碘化物存在下进行反应，因为增加了取代反应离去基团的活性，可以提高偶联反应的收率。