[发明专利]一种含有决奈达隆的组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种含有决奈达隆的组合物。

背景技术

盐酸决奈达隆(Dronedarone)为胺碘酮类似物，是III类抗心律失常新药，对钙，钾，钠通道都具有阻滞作用，并具有抗肾上腺素能作用。决奈达隆在化学结构上与胺碘酮相似，但不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少，临床耐受性良好。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物。

盐酸决奈达隆化学结构式如下，分子量为593，化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐。

决奈达隆在水中溶解度很低，且溶解度受pH影响很大，在pH3-5之间溶解度较高，400mg可以溶解在200ml介质中，但在pH3以下或5以上时溶解度急剧降低，模拟餐后胃肠道的环境，将400mg决奈达隆溶解在1000mlpH4.5的缓冲盐中，向其中加入一定量的氢氧化钠，将缓冲液pH值调至6.8时，溶液立即中析出大量药物晶体。提示药物虽然在胃中溶解较好，但进入肠道后将快速析出无法被直接吸收的晶体，导致药物的生物利用度较低。

中国专利98808158.X公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，包含非离子表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，组合物中的非离子型亲水表面活性剂泊洛沙姆407可以使药物在由pH4.5环境进入pH6.7环境时保留更多的溶解状态。该专利药代动力学试验结果表明：禁食条件下给药，含有泊洛沙姆407的处方Cmax及AUC均明显大于不含有泊洛沙姆407的处方；对于餐后给药，是否含有泊洛沙姆407对Cmax及AUC的影响却不明显；但含有泊洛沙姆407的处方禁食条件下给药Cmax及AUC均明显低于进食条件。

决奈达隆的服药群体几乎全部为老年患者，虽然上市制剂说明书中明确指出本品须餐后服用，但对于胃酸分泌过多或过少人群，餐后胃环境仍然不能很好地溶解药物，多数决奈达隆会随食物进入肠道。针对该活性成分的溶解特性，本发明欲寻求一种兼具增溶作用及促进药物跨膜吸收作用的表面活性剂，来更加有效地促进决奈达隆吸收，从而提高其生物利用度，并减小进食/禁食条件下的生物利用度差异。

发明内容

申请人发现，将磷脂与决奈达隆或其药学上可接受的盐组合使用，并加入微环境酸性调节剂以及结晶抑制剂，可以使决奈达隆或其药学上可接受的盐从高溶解度环境进入极低溶解度环境时保留更多的分子状态药物在溶液中，其效果不亚于甚至好于中国专利98808158.X中提到的泊洛沙姆。

因此，本发明涉及一种药物组合物，它包括决奈达隆或其药学上可以接受的盐作为制剂中活性成分，一种磷脂，一种酸性调节剂，和一种或多种结晶抑制剂。这种组合物适合于任何口服的药物形式，例如片剂，胶囊剂或颗粒剂。

本发明中所述的磷脂，选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，磷脂与制剂中活性成分，重量比例是0.5％～10％，优选0.5％～5％。

本发明中所述的酸性调节剂系指在药物溶出的过程中可以在药物固体周围提供酸性环境，从而利于药物溶出的辅料，选自苹果酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸，酸性调节剂与制剂中活性成分的重量比例是1％～10％，优选1％～5％。

本发明中所述的结晶抑制剂系指可以增加药物周围环境粘度或增加药物的溶解度，从而一定程度抑制药物晶体析出的辅料，选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，结晶抑制剂与制剂中活性成分的重量比例是5％～20％，优选10％～15％。

除了上述成分外，本发明的药物组合物还可含有药学上可接受的其他赋形剂，包括黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、助流剂等。黏合剂系指可使物料聚集粘结或压缩成型的粉末或液体，可选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等；崩解剂系指能促使片剂在胃肠道崩解成小粒子的辅料，可选择交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等；填充剂系指增加重量和体积，利于固体制剂成型和分剂量的辅料，可选自淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸钙等；助流剂、润滑剂及助流剂系指可改善颗粒流动性、减轻物料对冲模的粘附力或摩擦力的辅料，可选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。

本发明的组合物可以通过已知的工艺方法制备，如粉末直接压片或填充胶囊、干法制粒后压片或填充胶囊、湿法制粒后压片或填充胶囊。