[发明专利]一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备

说明书

技术领域

本发明属于药物控制释放领域，涉及一种具有叶酸介导癌细胞靶向的、水溶性好、生物相容性好、可生物降解的聚磷酸酯键合抗癌药紫杉醇的药物及其合成方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)，是从红豆杉属植物中提取出来的一种三环二萜物质，具有独特的抗癌活性。自1992年12月美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌以来，逐渐发现它对乳腺癌、卵巢癌及肺癌都有很高的疗效。

但是，由于紫杉醇由一个庞大环状结构和众多的疏水性基团构成，故其在水中的溶解性很差。为了改善其水溶性，减少被P-糖蛋白排出，增强对于结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤及肾脏癌的抗癌能力，目前临床应用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL(Cremophor EL，含聚氧乙烯蓖麻油)/无水乙醇(50∶50)制成的无色黏稠状溶液。但大量研究显示，聚氧乙烯蓖麻油在体内可促使大量组织胺释放，产生过敏反应，大大影响了紫杉醇的临床安全应用。

针对这一缺陷，研究者们通过将亲水性聚合物键合到紫杉醇上以改善其水溶性，例如：通过化学反应，将紫杉醇分子键合可生物降解的含聚酯类和水溶性聚合物的两亲性聚合物。通过聚酯的降解控制释放抗癌药，这一方法不仅减少了紫杉醇在体内输送过程中对正常组织的伤害，而且可以在体内缓慢释放，避免了药物浓度急剧增加给人体组织和器官带来的损伤。

景遐斌研究组报道两亲性三嵌段共聚物(脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯)键合紫杉醇药物，可以改善紫杉醇水溶性差的问题。(参见景遐斌，谢志刚，吕常海，陈学思，胡秀丽，石全，庄秀丽，“两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法”，中国专利申请号200610131690.X)

上述专利不涉及癌细胞靶向，且脂肪族聚酯降解时间较长。

此外，在现有技术中，对于紫杉醇键合的研究主要有：

(1)Paul C.Ho等通过单甲基聚乙二醇-聚丙交酯两亲性嵌段先与琥珀酸酐反应，再在N-羟基琥珀亚胺和N，N-二环己基二亚胺的作用下利用琥珀酸酐的羧基与紫杉醇的羟基酯化作用键合上去。(Zhe Wang，Paul C.Ho，Biomaterials 2010，31，7115-7123)

(2)孙建等人利用紫杉醇先与琥珀酸酐反应，将紫杉醇的羟基转换成端羧基，再与N-羟基琥珀亚胺作用制备成PTX-NHS活化酯，最后通过与超支化聚醚酯(HPEE)进行酯交换反应，得到紫杉醇键合的聚醚酯。(Guolin Li，Jinyao Liu，Yan Pang，Ruibin Wang，Limin Mao，Deyue Yan，Xinyuan Zhu，Jian Sun.Biomacromolecules 2011，12，2016-2026)

(3)Jih Ru Hwu等人通过(MeO)PCl₂将单巯基封端的四甘醇单硫醇与紫杉醇键合后，再与氧化铁或金纳米颗粒加成，制备靶向的紫杉醇载体。(Jih Ru Hwu，Yu Sern Lin，Thainashmuthu Josephrajan，Ming-Hua Hsu，Fong-Yu Cheng，Chen-Sheng Yeh，Wu-Chou Su，Dar-Bin Shieh|，J.AM.CHEM.SOC.2009，131，66-68)

(4)Shui-Tein Chen等人利用琥珀酸酐将紫杉醇和葡萄糖醛酸或2′-葡萄糖连接起来，制备基于多聚糖的紫杉醇前药。(Yih-Shyan Lin，Rudeewan Tungpradit，Supachok Sinchaikul，Feng-Ming An，Der-Zen Liu，Suree Phutrakul，Shui-Tein Chen，J.Med.Chem.2008，51，7428-7441)

上述文献中，(1)和(2)所报道的方法都是通过较为繁琐、且反应效率不高的酯化反应，借助其他分子将紫杉醇与亲水性聚合物键合起来。较多其他化合物的引入，一方面使药物结构发生变化，进而可能影响药效；另一方面，制备过程较为复杂，并且未涉及药物结构中的靶向性。文献(3)和(4)所报道的方法虽然涉及到药物运输的靶向性，但是未涉及对各种肿瘤有介导作用的叶酸和具有生物可降解性的水溶性聚磷酸酯。

专利号为200610016559.9的中国发明公开了一种可生物降解的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法，所述两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的分子结构为：