[发明专利]一种益母草碱及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及天然生物碱益母草碱及其类似物，具体涉及益母草碱或其类似物及其制备方法。 

背景技术

已知益母草为唇形科植物益母草Leunorns heterophyllus Sweet的干燥地上部分，为中国药典收载的中药品种，具有调经止痛作用，是临床上常用的妇科中药。益母草还具有活血化瘀，抗凝，抑制血栓形成等作用；有关临床试验证明益母草注射液能改善冠心病患者心肌缺血、血液流变学，降低血脂，近年来其制剂用于治疗心血管疾病。 

研究显示，益母草碱可以有多种合成路线，如：通过4-胍基丁醇与丁香酰氯缩合，得到酚羟基和胍基被保护的益母草碱，然后在碱性条件下脱除乙酰基，再催化氢化还原亚硝基。该路线的缺点是在脱除乙酰基的过程中，胍基会发生多聚反应，同时，用催化氢化法还原亚硝基效率很低。再如：绍国贤等通过3，4，5-三甲氧基苯甲酸经六步反应得到益母草胺，再与S-甲基异硫脲缩合得到益母草碱；李晓阳等以丁香酸为起始原料，依次经过羰基化、酰氯化、酯化和氨化后制得中间体益母草胺，最后益母草胺与甲基异硫脲合成益母草碱；S.Sugiura在Tetrahedron上公开了类似上述步骤的方法，但同时还报道了通过4-氯-1-丁醇为原料，经三步反应生成益母草胺，然后与N-硝基-S-甲基异硫脲反应，形成N-硝基益母草碱，再还原得到益母草胺，等。上述后两种制备方法存在下述缺陷：后处理比较繁琐，且益母草胺生成益母草碱的步骤中，因益母草胺在多种溶剂中溶解性很差，所以反应条件较苛刻，产率比较低等。 

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的缺陷，提供一种新的益母草碱或其类似物的制备方法。 

本发明的另一个目的是提供新的结构的益母草碱类似物。 

本发明采用丁香酸为起始原料，经乙酰化得到乙酰丁香酸，然后与Boc保护的4-胍基-1-丁醇缩合，脱除乙酰基后，在三氟乙酸作用下脱除Boc保护基，获得式(I)结构的产物益母草碱(1)；或式(III)的益母草碱的结构类似物。 

其中，X＝H，-NH2，-SH，-F，-CF3，-Cl，-Br，-CN，-CH3， 

R1＝-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3， 

R2＝-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3， 

本发明中，丁香酸首先经乙酰化得到乙酰丁香酸，其中乙酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯，乙酰氯速度较快，滴加时应在冰浴条件下，反应副产物比较多；用醋酐反应条件温和，副反应少，但反应所用时间较长，反应溶剂选自二氯甲烷，氯仿，甲苯，乙腈，乙酸乙酯，反应前先干燥；反应中加入适量的三乙胺作为缚酸剂，得化合物(4)，然后与Boc保护的4-胍基-1-丁醇(3)缩合，缩合剂为DCC或DIC，反应在二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或甲苯中均可，溶剂事先干燥； 

本发明中，制备(3)时，反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂，用三乙胺做催化剂；或用Cl2H2和碳酸氢钠的饱和溶液混合液进行；前者反应时间短，后者后处理较方便，缩合产物用甲醇重结晶后，在甲醇钠中脱除乙酰基，其中所用溶剂为二氯甲烷的甲醇钠溶液， 所述二氯甲烷事先干燥，得中间产物(6)；在三氟乙酸作用下脱除Boc保护基，反应溶剂为二氯甲烷∶三氟乙酸＝1∶1～5∶1，得到目标产物益母草碱(1)。 

具体的，本发明的制备益母草碱的方法，通过下述式(II)的合成步骤： 

其中， 

步骤i：化合物S-甲基异硫脲与4-氨基丁醇反应得到(2)， 

步骤ii：化合物(2)与Boc酸酐亲核取代得到化合物(3)， 

步骤iii：丁香酸酚羟基进行保护得到化合物(4)， 

步骤iv：化合物(3)与化合物(4)进行酯缩合得到化合物(5)， 

步骤v：化合物(5)在强碱作用下脱保护基，得到化合物(6)， 

步骤vi：化合物(6)在强酸作用下脱除保护保护基，得到益母草碱(1)。 

本发明步骤ii中，保护剂是Boc酸酐； 

本发明步骤iii中，保护剂是乙酸酐； 

本发明步骤iv中，缩合剂是DIC(二异丙基碳酰亚胺)； 

本发明步骤v中，脱保护剂是甲醇钠； 

本发明步骤vi中，脱保护剂是三氟乙酸。