[发明专利]N-取代甘氨酸的一锅合成法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-取代甘氨酸的一锅合成法，属于化学技术领域。

背景技术

类肽具有显著的生物活性和对抗蛋白酶水解的良好能力。N-取代甘氨酸类化合物是非天然肽类的新型类似物。这些化合物在酰胺氮原子上引入了大量的各种各样的取代基，因此丰富了分子的多样性，同时增加了对蛋白酶的耐受性。文献报道的N-取代甘氨酸的合成方法是以氯乙酸与9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，制备得到9-芴甲氧基羰基(Fmoc)保护的产物。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种N-取代甘氨酸的一锅合成法，方法简便，整个反应在一个反应容器中完成。

按照本发明提供的技术方案，一种具有式(I)的N-取代甘氨酸：

其中R为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基团。

所述R为具有一个或多个取代基的烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基团，所述取代基选自烷氧基、羟基、卤原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。

本发明还保护一种N-取代甘氨酸的一锅合成法，步骤如下：

(1)将1mmol伯胺溶于0.1～0.3mL有机溶剂中，得到伯胺溶液；将0.2mmol溴乙酸溶于0.3～0.5mL乙醚中，得到溴乙酸的乙醚溶液；

(2)在-5℃～4℃的温度下边搅拌边向伯胺溶液中滴加溴乙酸的乙醚溶液，伯胺溶液与溴乙酸的乙醚溶液的摩尔比为1∶1～5，搅拌速度为80～120转/min，滴加速度为2～5mL/min；滴加完毕后，继续在室温下搅拌10～14h；用氢氧化钠溶液调节pH值至12～14，得到具有式(II)的产物1：

(3)用乙醚对产物1进行萃取，向萃取后得到的有机层中加入相当于有机层体积1～2倍的丙酮；在搅拌条件下滴加0.15～0.25mL二碳酸二叔丁酯的丙酮溶液，滴加速度为2～5mL/min，滴加完成后继续搅拌16～24h，搅拌速度是80～120转/min，反应温度为20～30℃，得到具有式(III)的产物2：

(4)向产物2中加入水、石油醚进行萃取，得到水层和有机层；水层用盐酸溶液调节pH值为1.5～7，再用乙酸乙酯萃取，得到的乙酸乙酯层分别用水、饱和盐水进行洗涤，再用无水硫酸钠对洗涤后的乙酸乙酯层进行干燥，干燥时间为4～6h，干燥后进行减压浓缩，浓缩压力为0.01～0.04MPa，温度为35～55℃，得到产物N-取代氨基酸。

所述有机溶剂为乙醚、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙腈或三氯甲烷。

步骤(2)中，所述氢氧化钠溶液的质量百分浓度为20％～40％。

步骤(2)中，所述溴乙酸的乙醚溶液的滴加速度为2～5mL/min。

步骤(3)中，所述二碳酸二叔丁酯的丙酮溶液的浓度为0.8～1.1mmol/mL。

步骤(4)中，所述盐酸溶液的浓度为1～4mmol/mL。

步骤(4)中，产物2经水、石油醚，得到的水层用盐酸溶液调节pH值至1.5～3。

步骤(4)也可以采用，向产物2中加入水、石油醚进行萃取，得到水层和有机层；水层盐酸溶液调节pH值为1.5～7，析出固体，将析出的固体抽滤、干燥，即得到所述的N-取代甘氨酸。

本发明是一种简便的合成N-取代甘氨酸的方法，以伯胺为起始原料，用溴乙酸取代伯胺上的一个氢原子得到仲胺，再用叔丁氧羰基(Boc)保护仲胺得到叔丁氧羰基(Boc)保护的N-取代甘氨酸，整个反应在一个反应容器中完成。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

本发明所述的杂环基团包括单环杂环基团和双环杂环基团，由单环杂环化合物、双环饱和杂环化合物或双环不饱和杂环化合物衍生得到，在所述的杂环基团上具有一个或多个选自氧原子、氮原子或硫原子的取代基团，这些杂环基团可以在任何位置连接；

所述单环杂环基团包括由单环杂环化合物衍生得到的取代基，这些单环杂环化合物包括吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二噁烷、吡喃、吗啉等；

所述双环杂环基团包括由双环杂环化合物衍生得到的取代基，这些双环杂环化合物包括苯并呋喃、中氮茚、苯并噻吩、吲哚、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、苯并二氢吡喃等。