[发明专利]一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法。

背景技术

伏立康唑是由辉瑞公司合成的第二代三唑类抗真菌药，于2002年5月在美国上市。该产品对念珠菌属具有抑菌作用，对曲霉菌属具有杀菌作用，体外实验结果表明伏立康唑对其他致病性真菌如足放线病菌属和镰刀菌属也具有杀菌作用。作为新型抗真菌药，伏立康唑具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，尤其是对侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好的优点。伏立康唑目前上市的剂型有：片剂、干混悬剂、冻干粉针，可供口服及静脉给药。在重症ICU病房尤其是肿瘤科、血液科、烧伤科及普外科手术及术后病人中以静脉给药居多，但由于伏立康唑在水中溶解度极低(pH7时几乎不溶，pH3时约为0.2mg/ml)且在水溶液中不稳定，易水解成其对映异构体(2S，3R)构型。固体制剂虽然稳定性优于液体制剂，但由于伏立康唑水溶性差，导致片剂的溶出波动较大，不利于临床治疗，因此制成冻干制剂成为提高伏立康唑稳定性和临床疗效较好的途径，但其较低的溶解度如果不经增溶则很难达到有效治疗浓度。

美国辉瑞大药厂公开了一种采用磺丁基-β-环糊精包合的方法增溶伏立康唑制备伏立康唑冻干粉针的方法，其配比为伏立康唑200mg用磺丁基-β-环糊精3200mg包合，制成了伏立康唑冻干粉针，商品名“威凡”，其专利已获得授权，专利号为ZL98806446.4。中国专利(公开号CN1813751A)、中国专利(公开号CN1261287)、中国专利(公开号CN1788725A)及中国专利(公开号CN101849945A)公开的伏立康唑注射剂中，大都采用了β-环糊精衍生物对伏立康唑进行包合增溶的方法。

以上几种方案中均采用β-环糊精包合技术对伏立康唑进行增溶，基本上解决了伏立康唑的水溶性问题，但大量研究结果表明，β-环糊精系列衍生物在药理毒理研究方面显示对人体有较大风险，β-环糊精类辅料存在肾毒性和溶血作用，而伏立康唑本身也具有较大的肾毒性，二者合用制成的冻干制剂在临床上肾功能不全者应严格慎用。该类辅料由于存在上述缺点。欧洲药事会、美国FDA及中国SFDA也要求对该类型的辅料的安全性重新评价。

中国专利(公开号CN1861044A)公开了一种采用非水溶剂和注射用水混合溶剂溶解伏立康唑制成注射液的方法，将伏立康唑溶解于聚乙二醇、丙二醇、丙三醇和/或乙醇等有机溶剂中，然后加注射用水，调pH、活性炭吸附、脱炭、灌封、灭菌，制成小容量注射液。该方案虽然能将伏立康唑成功溶解制成小容量注射剂，但由于采用了大量有机溶剂，在血液中主要通过肝脏和肾脏代谢，加重了病人肝脏和肾脏的代谢负担，另外，小容量注射剂在临床应用时需要加大量输液稀释，在稀释过程中伏立康唑可能会析出晶体，在安全方面存在极大风险。

中国专利(公开号CN101120926A)公开了一种采用伏立康唑、油性成分、乳化剂和冻干支持剂制备伏立康唑冻干乳剂的方法，将伏立康唑溶解于油性成分中制备油相，乳化剂和冻干支持剂溶解于水中制成水相，两相混合制成粒径小于等于500nm的乳滴后冷冻干燥制成冻干乳剂。该方案采用了大量的油性成分、乳化剂及冻干支持剂等辅料，以单剂量200mg规格计，其辅料用量约为12～40g，不仅冻干体积太大，生产周期长，而且使用大量辅料对人体存在较大安全风险，不具备临床应用价值。

发明内容

本发明克服以上方案的不足之处，提供了一种伏立康唑冻干胶束制剂，该制剂增加了伏立康唑的溶解性，提高了伏立康唑在水中的溶解度，临床使用注射用水即可稀释成可供静脉给药的输液。

本发明的技术方案如下：一种伏立康唑冻干胶束制剂，其组成成分按重量计为：伏立康唑1份，胆盐2～10份，磷脂1.5～5份，冻干支持剂1～10份。

作为优选的实施方案，本发明的伏立康唑冻干胶束制剂，其组成成分按重量计含有伏立康唑1份，胆盐4～8份，磷脂2～4份，冻干支持剂3～6份。

作为最优选的实施方案，本发明的伏立康唑冻干胶束制剂，其组成成分按重量计含有伏立康唑1份，胆盐4.5份，磷脂2.5份，冻干支持剂4.5份。

本发明所述的胆盐选自胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛黄胆酸钠、脱氧胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠中的一种或一种以上，优选的是甘氨胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠，二者重量比为1～4∶1，进一步优选重量比为2∶1。