[发明专利]一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种马来酸依那普利的片剂组合物，尤其涉及一种具有优良的储存稳定性 的马来酸依那普利的片剂组合物、其制备方法及其在制备治疗高血压的药物或制剂中的应 用。

背景技术

马来酸依那普利属于血管紧张素转化酶抑制剂，是临床常用的高血压治疗药物，而片 剂是其应用最为广泛的剂型。

马来酸依那普利本身的化学稳定性较好，但由于和部分辅料如硬脂酸镁、微晶纤维素 等的相容性不好，其片剂的化学稳定性存在一定问题，在储存过程中常常降解成为依那普 利拉和依那普利双酮。

为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性，已经有多个专利发表。美国专利5,562, 921报道了在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂，同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润滑剂。 WO 98/26765和WO 01/19348指出在处方中加入一定比例的马来酸可作为稳定剂。WO 00/66226称加入干燥剂也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。但总体上讲，现有 技术中仅有马来酸可以选择，其选择范围以及应用价值都受到很大限制；由于不同的有机 酸其物理性质与化学性质都不尽相同，适用的场合也各异，所以有必要进一步研究有机酸 在稳定马来酸依那普利片剂配方中的应用，以拓展其应用范围。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种具有优良的储存稳定性的马来酸 依那普利的片剂组合物、其制备方法及其在制备治疗高血压的药物或制剂中的应用，使马 来酸依那普利片剂的储存稳定性有较大的提高，从而确保药效，降低毒性。

本发明第一方面提供了一种马来酸依那普利的片剂组合物，所述组合物含有作为活性 成分的马来酸依那普利和药物稳定剂。

优选的，所述药物稳定剂包括有机酸和辅料。

更优选的，所述有机酸选自苹果酸、酒石酸、牛磺酸中的一种或几种的混合物。

进一步优选的，所述有机酸与马来酸依那普利(分子量：492.52)的摩尔比为0.1～13。

优选的，所述辅料与马来酸依那普利的质量比为7-10。

进一步优选的，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

进一步优选的，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、糖粉 中的一种或几种的混合物。

进一步优选的，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤 维素钠、交联聚维酮、淀粉中的一种或几种的混合物。

进一步优选的，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、蔗糖、聚维酮、甲基纤维 素中的一种或几种的混合物。

进一步优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或 几种的混合物。

本发明第二方面提供了所述马来酸依那普利的片剂组合物的制备方法，所述制备方法 为湿法制粒压片，包括如下步骤，将原料与除润滑剂、粘合剂外的其他辅料混合，然后加 入粘合剂制软材，再制备颗粒，干燥后整粒，加入润滑剂混合后压片。

相对于本发明中的不同的有机酸，在制备片剂时可以选择不同的混合方式，可以通过 粉末直接与其他原料混合，也可以溶液形式加入。

本发明第三方面提供了所述马来酸依那普利的片剂组合物在制备治疗高血压的药物或 制剂中的应用。

为确定所述马来酸依那普利的片剂组合物的储存稳定性，本发明人确定了一种药物稳 定性研究方法。发明人根据所述方法研究后发现，本发明提供的马来酸依那普利的片剂组 合物所制得的片剂，其马来酸依那普利成分的储存稳定性有了很大提高，在60摄氏度下加 热10天后，其未降解的马来酸依那普利仍保持在原来的99％以上。

具体实施方式

本发明采用了一种药物稳定性研究方法来测定马来酸依那普利片剂中马来酸依那普利 成分的稳定性：

将制得的药物片剂置于60℃加热10天后，分别将加热前和加热后的片剂研磨，所得 细粉以HPLC流动相分散并超声5分钟，定容后静置30分钟，取上清液，以0.45um有机滤 头过滤，弃去初滤液，收集续滤液作为样品HPLC进样。同时以流动相配制一系列不同浓度 的马来酸依那普利对照品溶液，HPLC进样，建立标准曲线。根据标准曲线分别计算加热前 后马来酸依那普利在片剂中的含量，根据加热后马来酸依那普利较加热前的保留百分比， 比较处方的储存稳定性。