[发明专利]一种盐酸洛美利嗪渗透泵片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及盐酸洛美利嗪的一种新剂型，具体涉及一种盐酸洛美利嗪渗透泵片及其制备方法。

背景技术

盐酸洛美利嗪(Lomerizine Hydrochloride)是一种钙拮抗型偏头痛治疗药，属于第三代哌嗪类脑血管扩张药。由Kanebo和Phamacia & Upjohn公司联合开发，首先于1999年3月日本获准上市，当年即创造了销售额近10亿日元的业绩。通过应用实践，它的疗效和安全性得到了医患双方的一致认可，随后又在欧美等多国上市。偏头痛是一种以单侧为主的反复发作性的血管性头痛，部分患者可能伴随终身发病。随着生活节奏的加快，现代人生活压力日趋增大，在我国偏头痛的发病率呈不断上升趋势。目前我国成年人发病率为7.7％-18.7％，男女比例为1∶4。

盐酸洛美利嗪，化学名称为1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪二盐酸盐。结构式如下：

盐酸洛美利嗪用于偏头痛治疗的主要特点是：疗效确切经临床试验及大量的实践应用证明，洛美利嗪对偏头痛的预防及治疗均显效，总有效率达到50％以上，显著减少偏头痛的发作次数及疼痛程度，提高生活质量；安全性良好。洛美利嗪选择性扩张血管，是目前存在的Ca⁺拮抗剂中对中枢神经系统和脑血管最具选择性的药物之一，因而不易引起明显的外周血管不良反应；抑制大脑皮层扩散，盐酸洛美利嗪能有效抑制大脑皮层扩散，使机体疼痛系统具有更强抵抗力；保护大脑盐酸洛美利嗪具有良好的扩张脑血管作用，能够避免大脑因缺血、氧而受到的伤害，同时能抑制神经源性炎症，保护神经元，对于需要长期服药的病人特别适宜。由于该产品的诸多优势，申报临床研究批件的单位很多，但是真正进行临床试验的极少。

盐酸洛美利嗪是由氟桂利嗪和曲美他嗪(trimetazidine)合成的二苯哌嗪类衍生物。与氟桂利嗪等钙通道拮抗剂不同，本品具有钙通道和钠通道双重阻滞作用，还可阻滞a₁-肾上腺素受体和5-经色胺(5-H)受体。可高度选择性增加脑血流、抑制皮层扩散性抑制(corticalSpreadi眼depres-sion，CSD)，减少缺血神经元HZ的生成，具有自由基清除作用。实验表明，本品对脑血管扩张作用的选择性较桂利嗪和氟桂利嗪更强，增加脑流量的作用时间更长，这种选择性扩张脑血管的作用与其阻断海马CAI区锥体神经元L型和T-型电压敏感性钙通道有关。电生理研究表明，本品可同时阻断海马锥体神经元的低电压和高电压激活的钙电流，并以电压依赖的方式优先与非激活状态的低电压激活钙通道结合。皮层扩散性抑制(CSD)与脑内离子平衡的紊乱、兴奋性氨基酸从神经细胞释放及能量代谢的增加有关，大量临床研究证明，CSD与偏头痛的病理生理有关，本品抑制CSD的作用较氟桂利嗪至少强10倍。

毒理研究遗传毒性：微生物回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：对雄性大鼠生育力的无毒性剂量为100mg/kg/日，雌性大鼠的为30mg/kg/日。大鼠胎仔器官形成期毒性试验显示，雌性大鼠10mg/kg/日以上的剂量组，可见分娩异常、幼鼠出生率下降；30mg/kg/日剂量组可见母体阴道出血、体重增加抑制和摄食量减少，胎仔死亡数增加、体重减低及以手指缺失为主要表现的外形异常。对母鼠、胎鼠和出生后幼鼠的无毒性剂量为3mg/kg/日。家兔胎仔器官形成期毒性试验结果显示，5、15、45mg/kg/日三个剂量组给药对母体动物未见明显影响。45mg/kg/日组可见胎仔死亡率上升，存活率下降，未见致畸作用。孕兔的安全剂量为45mg/kg/日，家兔胎仔的为15mg/kg/日。大鼠围产期及哺乳期的毒性试验结果显示，30mg/kg/日剂量组可见母体体重增加抑制、分娩障碍，同时可见同组幼鼠出现因哺乳不良而出现的一般状况恶化、体重下降、生存率降低。哺乳期间，给药10mg/kg/日以上剂量组可见幼鼠有低体重倾向及耳廓分离完成率低下。围产期和哺乳期母鼠的安全剂量为10mg/kg/日，幼鼠的为3mg/kg/日。

本品口服吸收迅速且血药浓度呈剂量依赖性增加。口服后2-3小时达血药峰浓度，连续服药10天达稳态血药浓度。生物利用度为30％-70％，半衰期为4-9小时，主要在肝脏通过与葡萄糖醛酸结合代谢，少量通过尿排泄。