[发明专利]广谱抗菌素红霉素A大环酮内酯类衍生物的合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种同时具有广谱抑制革兰氏阳性菌与阴性菌的红霉素大环酮内酯类衍生物、它的合成方法，和此类化合物作为广谱性抗生素、抗病毒药物的用途。

背景技术

抗生素和抗菌剂耐药菌在迅速增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌的出现；肺炎链球菌的耐药性的快速增长，多重耐药问题的出现；多重耐药的肺炎链球菌社区获得性呼吸道感染逐年上升，多重耐药的结核杆菌感染日趋严重。另一方面，流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae，Hi)是目前国内儿童社区获得性呼吸道感染最主要的革兰氏阴性病原菌，相当大比例的急性下呼吸道感染由Hi感染所致，其中b型流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae type b，Hib)在Hi感染性疾病中占97.8％。2001年WHO资料显示，Hib是引起5岁以下婴幼儿急性细菌性脑膜炎的主要原因，约占该年龄组细菌性脑膜炎发病的1/3～1/2。如果不及时用抗生素治疗，细菌性脑膜炎会危及生命。即使得到适当的治疗，仍有3％～25％的患儿死亡。除此之外，Hi还引发老年患者住院期间的院内感染，导致年老体弱者感染肺炎。

因此，有必要加快具有广谱抑菌活性的新型抗生素研究，尤其是增强大环内酯抗生素药物对于革兰氏阴性菌的作用。设计并筛选化学结构全新的化合物，提高对大环内酯类耐药菌抑制活性，减少及避免药物对菌株的诱导耐药，解决多重耐药问题，为临床提供更加安全有效的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有广谱抑菌活性的结构式9的大环酮内酯类化合物，即新结构红霉素大环酮内酯类衍生物。

本发明提供了上述类型化合物的制备方法，可以更为安全、方便、高效的合成和产业化生产。

本发明提供上述酮内酯类化合物的用途，作为具有广谱抑制革兰氏阳性菌与阴性菌的抗菌、抗病毒药物。

本发明的大环酮内酯类化合物具有如下的结构式：

Ar代表一个含有5～12元的芳基、芳杂环基、一个或几个R取代的芳基、被一个或者几个R取代的芳杂环基；

优选的芳基选自苯基、萘基，

优选的杂芳基选自含有一个或几个杂原子的五元到十元芳杂环，所述的芳杂环基是含硫、含氮、含氧或者一个芳杂环内含有一种或几种上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环基。

优选的芳杂环基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基；

其中所述的R可选自羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含有1到4个碳原子的链条烯基、含有1到4个碳原子的链条炔基、含有1到4个碳原子的含氧烷基、含有1到4个碳原子的含氧烯基、含有1到4个碳原子的含氧炔基、含有1到4个碳原子的含硫烷基、含有1到4个碳原子的含硫烯基、含有1到4个碳原子的含硫炔基、含有1到4个碳原子的含氮烷基、含有1到4个碳原子的含氮烯基、含有1到4个碳原子的含氮炔基、以及如前所述的芳基或芳杂环基。

上述“几个”优选为1～5个，更优选为1～4个，最优选为1～3个。

最优选的：Ar选自

本发明的优选的化合物具体列出如下：

11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(3-(苯并噻唑-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素

11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素

11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(3-(5-甲基苯并咪唑-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素

11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(3-(1-甲基咪唑-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素

11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(3-(2-巯基嘧啶取代)丙基)亚氨基)红霉素

11，12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(3-(1，2，4-三唑-3-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素