[发明专利]用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法

说明书

本申请是申请日为2000年9月13日、申请号为PCT/US00/25040、发明名称为“用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法”的国际专利申请进入中国的中国发明专利申请的分案申请。该中国发明专利申请的申请号为00815432.5、发明名称为“用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法”。

相关申请

本申请涉及1999年9月14日递交的同时待审的U.S.临时申请60/154,701号和2000年9月12日递交的Attorney Docket的U.S.临时申请第PKZ-018-2号，两者全部内容通过引用结合到本文中。

发明背景

四环素抗生素的开发是从世界许多地区收集的证明能生产杀菌和/或抑菌组合物的微生物的土壤样品系统筛选的直接结果。1948年推出这些新化合物中的第一个，称为金霉素。两年后土霉素成为可得到的。这些药物的化学结构的详细说明证实了它们的相似性并为1952年生产该组的第三个成员四环素提供了分析基础。到1957年，制备了一族新的四环素组合物，其化学特征是存在于早期组合物中的环上6位连接的OH基团不存在，并在1967年成为公开可获得的；至1972年米诺环素投入使用。各种四环素类药物在结构上的比较列于以下表I中，参考以下结构式绘制该表：

表I

最近研究努力已集中在开发在变化的治疗条件和给药途径下有效的新的四环素抗生素组合物，并且用于开发新的四环素类似物，所述类似物可证实与1948年开始的最早推出的四环素家族具有等同的效力或比后者更有效。这样发现的代表包括U.S.专利3,957,980、3,674,859、2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,557,280、4,018,889、4,024,272、4,126,680、3,454,697和3,165,531。应理解这些公开的专利仅代表寻找其药理学上有效的四环素和四环素类似物组合物的多种研究的范围。

在历史上，在它们初步开发和引入后不久，不考虑具体的制剂或化学结构，药理学发现四环素对立克次体、多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌高度有效，且这些药物对性病性淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热起作用。因此，四环素称作“广谱”抗生素。随着它们的体外抗微生物活性、实验性感染的有效性和药理性质的连续建立，四环素作为一类药物迅速广泛地用于治疗目的。然而，四环素广泛用于严重的和轻微的两类疾患和疾病直接导致出现对这些抗生素的耐药性，甚至在高度易感的共栖和病原菌种两类中出现-例如肺炎球菌和沙门氏菌属。耐四环素有机体的出现已导致使用四环素和四环素类似物组合物作为抗生素的选择普遍降低。

发明概述

本发明涉及用于生产取代的四环素化合物的新的化学过程，包括呈现明显的抗菌活性的取代的四环素化合物。在形成用所需的有机取代基取代四环素化合物的条件下，在此公开的方法使用基于活性四环素的前体化合物、活性有机取代基前体和过渡金属或过渡金属催化剂。在本发明一个实施方案中，在形成用有机取代基取代四环素化合物的条件下，在过渡金属催化剂例如氯化钯存在下，通过使基于活性四环素的前体化合物例如芳烃四环素重氮盐和活性有机取代基前体例如烯烃、取代的烯烃、乙烯基单体、芳族和杂芳族结合，可制备取代的四环素化合物。在另一个实施方案中，在形成用有机取代基取代四环素化合物的条件下，通过使包含基于活性四环素的前体化合物和形成活性化学中间体的过渡金属或过渡金属催化剂的活性四环素化学复合物(complex)与活性有机取代基前体接触，可制备取代的四环素化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及活性四环素化学复合物，所述复合物包括基于活性四环素的前体化合物和形成化学中间体的过渡金属催化剂，化学中间体可有利地用于本发明方法中。

在另一个实施方案中，公开了取代四环素类似物，其中在所需的位置例如7、9、13位上的取代基(在此指“Z”)与-C-C-键连接，并且其中取代基包括芳族或杂芳族部分。取代基也可包括与-C-C-键相邻的-C＝C-键，例如

其中R₂和R₃每一个独立为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，或R₂和R₃一起形成环上具有5-15个原子的取代或未取代的碳环或杂环。