[发明专利]一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的环己烯化合物，或此类化合物药学上可接受的盐，它们的制备方法，以及它们作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂预防或治疗流感疾病的应用。 

背景技术

流行性感冒是由流感病毒引起的一种全球性的感染性疾病，一直严重影响着人类的正常生活，给人类社会的安定带来了极大的威胁。 

目前，流感病毒预防与治疗的主要手段是使用神经氨酸酶抑制剂药物，该药物是以流感病毒表面的神经氨酸酶(NA)为靶点。神经氨酸酶是一种呈蘑菇型的四聚体糖蛋白，在流感病毒完成复制脱离宿主细胞的过程中，神经氨酸酶起着重要的作用。当流感病毒通过血凝素进入宿主细胞并复制后，成熟的病毒细胞表面的血凝素通过唾液酸与宿主的细胞膜联系，由于神经氨酸酶具有酶活性，能水解唾液酸残基，最终促使病毒细胞脱离宿主。因此，有效地抑制神经氨酸酶，即可阻止流感病毒在体内的传播。 

Von Itzstein，M.等人在专利WO9116320中，及Colman，P.M.等人在WO9206691中公开了与神经氨酸酶结合的化合物，并表明其具有体内抗病毒活性。Babu，S.Y.等人在美国专利US5602277中公开了某些苯衍生物可作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂。美国Gilead sciences公司在专利WO9626933中公开了可作为神经氨酸酶抑制剂的六元环化合物。Chand，P.等人在WO9933781中公开了具有神经氨酸酶抑制活性的五元环化合物。此外，Xu等对近年来发展的神经氨酸酶抑制剂做了综述(Curr.Med.Chem.2007，14，2872-2891；J.Int.Pharm.Res.2010，37，241-248)。 

然而，在公开的报道中，未见有合成C-4’位含有烷基与酰胺基取代的环己烯化合物，以及该类新化合物流感病毒神经氨酸酶抑制活性的研究。 

为了避免流感病毒的变异，需要开发新的化合物作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂，以用于制备治疗或预防流感病毒的药物。 

发明内容

针对现有技术的不足，本发明为寻找更多具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的新抑制剂，提供了一类新的C-4’位含有烷基与酰胺基取代的环己烯化合物及其合成方法，同时对其进行了初步的流感病毒神经氨酸酶抑制活性测试。 

本发明的第一方面提供了通式I表示的化合物： 

式I 

或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中： 

R¹是H或C_1-12烷基； 

R²是H，-C(O)R^1a，-C(O)OR^1a或-S(O)₂R^1b，其中R^1a是H或C_1-6烷基，R^1b是选自H或C_1-6烷基，C_1-6卤代烷烃，苯基或芳基的基团； 

R³是氨基，C_1-4烷基取代的氨基，卤素，羟基，巯基，胍基，硝基或氰基； 

R⁴是-(CH₂)_nCO₂H，-(CH₂)_nP(O)(OH)₂，-(CH₂)_nCO₂R^1a，-(CH₂)_nP(O)(OR^1a)₂，其中R^1a是H或C_1-6烷基，n是0到4的整数，或以上羧酸与膦酸基团的盐。 

本发明通式I的化合物对流感病毒神经氨酸酶有一定的抑制作用。 

本发明的另一方面提供了制备通式I化合物的具有通式5的中间体化合物： 

式5 

或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中： 

R¹是H或C_1-12烷基； 

Boc是叔丁氧羰基；以及