[发明专利]使用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2003/015470，国际申请日为2003年5月16日，进入中国国家阶段的申请号为03816899.5，名称为“使用免疫调节性化合物用于治疗和控制癌症和其它疾病的方法及组合物”的发明专利申请的分案申请。 

本申请要求享受分别于2002年5月17日提交的美国临时申请60/380,842和2002年11月6日提交的美国临时申请60/424,600的权利，这些申请的整体在此文中引入作为参考。 

1.发明领域

本发明涉及通过单独、或与其它治疗剂联合给予一种或多种免疫调节性化合物以治疗、预防和/或控制特定的癌症、以及其它疾病包括，但不限于那些与不希望的血管生成相关的或以其为特征的疾病的方法。特别的，本发明包括药物和其它疗法(例如放射以治疗这些特定的癌症，应包括那些对常规疗法有抗性的癌症)的特定联合、或“鸡尾酒疗法”的应用。本发明还涉及药物组合物和给药方案。 

2.发明背景

2.1癌症和其它疾病的病理学

癌症疾病的基本特征是来源于给定正常组织的异常细胞在数量上发生增长、邻近组织被这些异常细胞侵入、恶性细胞的淋巴性或血生性扩散到局部淋巴结和远处位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示，癌症是一种多级进程的疾病，其一开始是在某些形成瘤的条件下发生微小的肿瘤前变化。肿瘤性损伤可以无性系地演化，也可以在其侵入、生长、转移和异种性的能力上发展增强，尤其是在肿瘤细胞脱离了宿主免疫监督的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(3rd ed.，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。 

在医学文献中详细记载了大量的各种癌症。癌症的例子可包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。由于总体上人口老化、新癌症产生的增加以及易患病人口(例如，感染了AIDS和过度暴露于阳光下的人群)的增加，导致癌症的发病率持续攀升。因此，对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在着巨大的需求。 

许多类型的癌症与新生血管形成，一种称之为血管生成的过程有关。某些涉及到肿瘤-诱导的血管生成的机理已经被阐明。这些机理最直接的原因是具有血管原性质的细胞因子由肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性的成纤细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、以及TNF-α。另外的，肿瘤细胞还可通过产生蛋白酶然后接着储存着某些细胞因子(例如，b-FGF)的细胞外基质破裂而释放出血管生成性肽。血管生成也可通过补充炎症细胞(特别是巨噬细胞)然后它们释放出血管原细胞因子(例如，TNF-α、bFGF)的过程而直接诱导。 

各种其它疾病和障碍也与人们所不希望的血管生成有关、或者以之为特征。例如，血管生成加强或不规则涉及到许多疾病和病况，这些疾病包 括，但不限于眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎性疾病、变应性疾病、以及自身免疫性疾病。这些疾病的例子和病况包括，但不限于：糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶状体后纤维组织增生；以及增殖性玻璃体视网膜病变。 

相应的，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)生成的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病况。 

2.2治疗癌症的方法

现行癌症疗法可涉及到手术、化疗、激素疗法和/或放射治疗以消灭患者中的癌细胞(参见，例如，Stockdale，1998，Medicine，vol.3，Rubenstein和Federman，eds.，第12章，第IV节)。最近，癌症疗法也涉及了生物学疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者而言都具有显著的缺点。对手术而言，例如，由于患者的健康状况，手术可能无法施行，或者可能对患者来说是不可接受的。此外，手术可能不能完全除去肿瘤组织。放射疗法只有在肿瘤组织比正常组织具有更高的放射敏感性时才是有效的。放射疗法也经常有可能引起严重的副作用。激素疗法几乎不以单一试剂的形式给予。尽管激素疗法是有效的，但是它通常用在其它治疗已经除去了大多数癌细胞以后，用于预防或延缓癌症的复发。生物学疗法和免疫疗法在数量上受限制，并且可能会引起副作用，诸如皮疹或肿胀、流感-样症状，包括发烧、寒战和疲劳、消化道问题或变应性反应。