[发明专利]一种头孢西丁化合物及其组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种头孢西丁化合物及其组合物。

背景技术

头孢西丁(cefoxitin)，化学名为(6R，7S-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2[(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，由美国Merk公司研制，1994年上市头孢西丁由链霉菌产生的甲氧头孢菌素C经半合成制得的一类新型抗生素。由于抑制细菌细胞壁合成而杀灭细菌，且由于头孢西丁的结构特点，使其对细菌产生的β-内酰胺酶具有很高的抵抗性，因而对β-内酰胺酶稳定的头孢西丁具有巨大的市场潜力。

专利申请200910027790.1公开了一种头孢西丁的合成方法，其以7-ACA为起始原料，首先与噻吩乙酰氯作用，分离得到头孢噻吩酸；头孢噻吩酸不经纯化，直接进行甲氧基化作用，得到在7位引入甲氧基的中间体A，中间体A在环己胺作用下，得到7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；7-α-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催化下，与苄星二醋酸盐作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐；然后在氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁。

专利申请200710073114.9公开了一种头孢西丁的合成方法，以7α-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸(7-MAC)为原料，经过2-噻吩乙酰基化反应、水解反应和氨基甲酰基化反应，得到头孢西丁。

目前国内头孢菌素的市场除第一代头孢菌素外基本以进口品种为主，且价格昂贵。因此，研制和开发一种国产的、性能更加优良的头孢西丁供临床使用非常必要。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种头孢西丁化合物，所提供的头孢西丁化合物具有更好的溶解稳定性。

本发明第二目的在于提供一种含有上述头孢西丁化合物的头孢西丁组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种式I头孢西丁化合物，所述的头孢西丁化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.4°、8.6°、13.0°、14.8°、15.2°、16.5°、18.7°、23.1°和25.2°处显示出特征衍射峰

本发明所提供的头孢西丁化合物，其溶解性能更为优良，更为稳定，大大提高了患者的用药安全。

根据前面所述的头孢西丁化合物，所述头孢西丁化合物的制备包括：取头孢西丁粗品，加入体积为头孢西丁粗品重量7～9倍的体积比为7.5∶2.5的甲醇∶乙醇溶液，加热至回流；头孢西丁粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液停止加热，自然降温至40～45℃，保持温度并滴加体积为头孢西丁粗品重量4～6倍的体积比为9∶1的丙酮∶水溶液，所述滴加为在搅拌转速10～16rmp下、5～8分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～20rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速10～12rmp搅拌下20min降温至10～15℃，静置18～20小时，过滤，用8∶2的甲醇∶水溶液洗涤，干燥，得到所述的头孢西丁化合物。

采用现有技术的重结晶方法，得到的头孢西丁晶体水中溶解性差，尤其溶解后稳定性差，长时间放置有固体析出。

而本发明经过长时间摸索，发现只有先将市售现有技术方法制备的头孢西丁粗品通过本发明特定的重结晶方法，可获得特殊的结晶，并具有更好的溶解性能。

本发明的结晶形式具有更好的溶解稳定性，溶解后长时间放置而不析出固体。这无疑提高了患者的用药安全。

根据前面所述的头孢西丁化合物，所述甲醇∶乙醇溶液体积为头孢西丁粗品重量的8倍；所述丙酮∶水溶液体积为头孢西丁粗品重量的5倍。

根据前面所述的头孢西丁化合物，滤液停止加热后，自然降温至43℃。

根据前面所述的头孢西丁化合物，为进一步提高头孢西丁纯度，并提高产品收率，优选所述滴加为在搅拌转速12～14rmp下、6～7分钟内匀速滴加。

再优选所述搅拌降温为转速17～18rmp搅拌下10min降温至室温，再在转速11rmp搅拌下20min降温至12～13℃。

根据前面所述的头孢西丁化合物，所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓，本发明优选为每次甲醇∶水溶液0.4倍，洗涤2次。

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。