[发明专利]一种改进的制备恩替卡韦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备方法。具体涉及一种改进的制备抗病毒药物恩替卡韦的方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)化学名为：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物。结构式为：

式I

分子式为C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量为295.3

恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，是抗乙肝病毒的一线药物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用，抗病毒疗效优于拉米夫定。在乙肝病人病毒复制活跃、血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变时疗效显著。恩替卡韦于2005年3月最先在美国上市，2006年1月在中国上市。

美国专利US5206244于1993年公布了恩替卡韦的制备方法及其作为HBV抑制剂的用途。之后，改进的制备方法公开于WO98/09964和Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，Vol.7，No.2，pp.127-132，1997。上述文献报道的方法均以式II化合物(R＝4-甲氧基三苯甲基)为重要中间体，先用HCl/THF/CH₃OH反应体系脱除式II化合物氨基保护基和嘌呤6位处的苄基保护基，分离出中间体式III化合物(1S，3R，4S)-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]-环戊基]-鸟嘌呤，然后再用BCl3脱除式III化合物碳环上的两个苄基保护基，共经两步反应制得恩替卡韦。发明专利CN200710122978.5则先用HCl//THF/CH₃OH体系脱除式II化合物氨基保护基和嘌呤6位处的苄基保护基得到式III化合物，然后再用甲磺酸脱除式III化合物碳环上的两个苄基保护基，共经两步反应制得恩替卡韦。

式II                      式III

其中R代表4-甲氧基三苯甲基或三苯甲基，Bn代表苄基。

上述方法的不足之处：①需要两步反应，第一步反应中间体需要通过后处理分离纯化，才能进行第二步反应，反应周期较长；②产生较多废水和废溶剂，不利于环保；③总收率较低35～50％，不宜于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计简便、高效、易于操作、稳定性好，易于工业化生产的制备恩替卡韦的方法。

本发明提供了一种改进的制备抗病毒药物恩替卡韦的方法。

本发明所述的恩替卡韦的制备方法具体包括以下步骤：

式II化合物在三氯化硼二氯甲烷溶液、甲醇和水的存在下，一步反应同时脱除碱基及碳环上的所有保护基，得到恩替卡韦式I：

式II                        式I

其中R代表4-甲氧基三苯甲基或三苯甲基，Bn代表苄基。

在氮气保护下，式II化合物溶于二氯甲烷，在-75～-80℃下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液，再于-25～-30℃反应；然后再在-60～-65℃下加入甲醇和水，于55～60℃反应，即可得到恩替卡韦式I。

所述式II化合物与三氯化硼、甲醇和水的摩尔比例为1∶11～13∶360～420∶85～95，优选1∶12∶390∶90。

反应使用的三氯化硼的二氯甲烷溶液摩尔浓度为1mol/L(市售购得)。

本发明所使用的原料均可通过市售方便购得，起始原料式II化合物也可以参考WO98/09964、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.7，No.2，pp.127-132，1997和CN200810201332.0中公布的方法自行制备。

本发明方法为一步法反应制得恩替卡韦成品，操作简便，重现性好，收率高(收率超过70％)，与原方法相比(原文献报道收率35～50％)，收率提高近50％，纯度＞99.7％，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明做进一步阐述。

实施例1  (2R，3S，5S)-3-苄氧基-5-[6-苄氧基-2-[[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(苄氧基)甲基]-环戊酮的制备