[发明专利]一种中分子量羟乙基淀粉的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及中分子量羟乙基淀粉的生产方法，具体涉及羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/04的合成方法。

背景技术

血浆扩容剂的主要生理功能是维持正常的血浆胶体渗透压和扩充血浆容量，改善血液动力学、微循环血流、血液流变学及氧供和器官功能。用于救治因大量出血、烧伤或其它外伤引起的休克。理想的血浆扩容剂，可以快速补充丢失的血容量，恢复血液动力学的平衡，恢复正常的微循环血流，改善血液流变学，改善供氧和器官功能，有足够长的血管内停留时间和良好的耐受性，且在体内容易被代谢和排出。

目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、葡萄糖、果糖、钠盐、血浆蛋白、白蛋白等药物。1887年，盐溶液首次被用于救治出血性休克，随后，各种盐溶液被广泛用于临床，但过量输入会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿；1915年，明胶溶液第一次被用于临床，但研究发现其扩容作用较弱，不良反应较为严重；1945年，右旋糖酐开始用于临床，虽然扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响；白蛋白临床疗效较好，然而来源有限；羟乙基淀粉(HES)自1962年引入临床以来，历经30余年，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂。

本类产品的原料高分支支链淀粉来自蜡质玉米，由高分支支链淀粉经酸水解、羟乙基化后制得，属中分子量低取代度羟乙基淀粉。化学名称为：聚(氧-2-羟乙基)淀粉，其通用名为羟乙基淀粉200/0.5(Mw为180,000至290,000、MS为0.43至0.55)；或羟乙基淀粉130/0.4(Mw为110,000至150,000、MS为0.38至0.45。化学结构式如图：

上式中：

R2、R3＝H或CH₂CH₂OH，R2、R3可以相同或不相同

R6＝H或CH₂CH₂OH或为1，6糖苷键的分支点

n＝葡萄糖单元或羟乙基葡萄糖单元的重复结构数，如羟乙基淀粉130/0.4的n值的集中范围为80至3000，羟乙基淀粉200/0.5的n值的集中范围为80至5000。

文献报道淀粉的羟乙基化方法主要有三种(徐立宏、张本山、高大维，羟乙基淀粉的制备与应用粮食与饲料工业，1996.11.41.)：水溶媒法、干法和有机溶媒法。水溶媒法是目前最常用的方法，适用于制备低取代度的产品，它是以水为分散介质，淀粉乳液与环氧乙烷或氯乙醇在碱性条件下发生羟乙基化反应。干法是指在催化剂存在下淀粉直接与环氧乙烷发生气-固相反应。有机溶媒法适用于制备较高取代度的产品，是指在有机溶剂(如：异丙醇等)中淀粉与环氧乙烷或氯乙醇发生羟乙基化反应。上述报道并没有针对性地给出合成符合药用标准的中分子量羟乙基淀粉的具体合成要求，如反应配比、起始原料的要求等。

羟乙基反应通常能在淀粉中葡萄糖单元的C2、C6、C3三个位点上产生，反应活性依次降低，不同位置取代的产物药理特性并不相同，研究表明C2位的取代相对增加会导致羟乙基淀粉体内分解代谢的时间延长。所以对于不同类型的羟乙基淀粉来说除了规定取代度(MS)外，还相应规定的C2∶C6，例如欧洲在该类原料药要求羟乙基淀粉200/0.5应为MS＝0.43～0.55，C2∶C6＝4～7∶1；羟乙基淀粉130/0.4应为MS＝0.38～0.45，C2∶C6＝8～20∶1。

发明内容

本发明的任务是提供一种中分子量羟乙基淀粉的合成方法。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的中分子量羟乙基淀粉的合成方法，包括以下步骤：令蜡质玉米淀粉水解物与羟乙基取代剂在以水为溶剂，以氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基取代反应，羟乙基取代剂与蜡质玉米淀粉水解物的反应摩尔配比为0.40～0.80；反应温度为20～40℃，反应在惰性气体保护下进行，持续搅拌反应5～20小时，优选持续搅拌反应8～12小时，然后用盐酸将反应液中和至pH值5-7，反应液经过10,000-30,000分子量的超滤截留膜分离，以除去反应液内含有的氯化钠和一些低分子有机残留成份，将膜分离截留部分经活性炭脱色、过滤，滤液喷雾干燥，得到白色粉末状中分子量羟乙基淀粉产物。

上述合成方法中所述的作为溶剂的水是纯化水；所述的惰性气体是经净化过滤的高纯氮气。