[发明专利]一种氨氯地平与替米沙坦药用组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种马来酸氨氯地平水合物晶体及其与替米沙坦药用组合物及制备方法。

背景技术

替米沙坦，中文别名：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂，分子量：514.62。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拈抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。

氨氯地平，中文别名：6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称：Amlodipine，分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅，分子量：408.88。氨氯地平是二氢吡啶类钙拈抗剂(钙离子拈抗剂或慢通道阻滞剂)，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的Ca²⁺经细胞膜钙通道进入细胞导致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管组织。降压作用的产生与外周血管扩张导致全身血管阻力降低有关。

2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势：(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。

马来酸氨氯地平是钙通道阻滞剂(CCB)，替米沙坦是血管紧张素受体拈抗剂(ARB)，这两类药物合用有以下协同机制：ARB可抑制CCB直接扩张血管作用引起的反馈性肾素-血管紧张素醛固酮系统激活；循征研究证实ARB可减少心力衰竭住院率，减少蛋白尿，延缓肾病进展等，具有心肾保护作用，CCB可缓解心肌缺血，适用于心绞痛患者，两药合作在强效降压的同时，可为患者带来更全面的心血管保护作用；CCB以扩张小动脉为主，使外周毛细血管网压力增高，体液渗透入周围组织，形成外周水肿。而ARB可同时扩张外周动脉和静脉，从而缓解CCB导致的水肿。

关理《替米沙坦与苯磺酸氨氯地平片联合治疗对肾性高血压和肾功能的影响》(南华大学学报·医学版2009年11月第37卷第6期)得出结论：苯磺酸氨氯地平与替米沙坦联合用药不仅能有效降底血压，还能减少蛋白尿，改善肾功能，其中延缓甚至阻止肾功能损伤和恶化意义重大，联合用药临床疗效优于单独使用，且具有较好的安全性。

刘国焕《氨氯地平联合替米沙坦治疗中重度高血压的疗效观察》(中国中医药咨讯2009年10月第1卷第5期)得出结论：这两种药物不仅对靶器官具有保护性作用而且耐受性较好，因此在抗高血压治疗中起着极大的作用。

现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐(如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后6～12h达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；首剂替米沙坦给药后3小时内降压效应逐渐明显，起效平稳，在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。以氨氯地平盐与替米沙坦为活性成分的药用组合物在给药后总体起效较慢，两种活性成分在达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累加、互补作用非常有限。