[发明专利]一种西他列汀的中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及西他列汀的中间体及其制备方法，以及这些中间体在制备西他列汀的方法中的应用。

背景技术

西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。西他列汀磷酸盐是由默克公司研发，于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准一日一次用药治疗Ⅱ型糖尿病，上市的商品名为Januvia。在美国，西他列汀磷酸盐于2006年10月16日通过FDA批准。西他列汀磷酸盐已经在全世界60个国家批准使用，仅2007年第三季度收益为1.85亿美元，预计到2009年的销售额可以达到10亿美元，顺利上市后的峰值销售额有望达到14亿美元。因此，降血糖药物-西他列汀磷酸盐是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”产品。该品种的开发可谓意义重大，因其技术难度高，到目前为止，国内目前尚未有产业化的企业，而已公布的西他列汀磷酸盐的合成路线都是默克公司研发的，其合成方法简介如下：

美国专利US 6699871公开报道了一条西他列汀的合成路线，该路线是研究部门的克量级合成方法，该合成路线采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，而后经重氮化反应，产生β-氨基酸，来构建所需的手性中心。该合成路线所需的原料成本相对较高，反应的操作较为麻烦，且产业化过程中工艺过程和产品质量都难以控制。

2)国际专利WO 2004087650公开报道了默克公司关于西他列汀的合成路线，利用手性磷钌催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺，以达到构建手性胺的目的；该合成路线中，关键步骤中需要用到铑催化的不对称催化氢化，该步反应不仅催化剂的价格比较昂贵，而且在后期产业化时，工艺的放大过程中放大效应比较明显，产品的质量难以控制。

3)国际专利WO 2005003135公开报道了默克公司开发的关于西他列汀的合成方法，以S-苯甘氨酰胺作为手性助剂来诱导催化氢化而合成手性胺。该合成路线相对较合适，但是也存在较大的问题是，就是需要两次催化加氢，用到比较昂贵的铂催化剂，且在最后一步脱除保护基时需要用到大量的Pd(OH)₂/C，成本很高。

4)国际专利WO 2007050485公开报道了默克公司的关于西他列汀的合成方法，采用了手性铑催化剂对烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心，该合成路线简易，步骤较短，但该方法需要用到昂贵的催化剂和手性辅剂，且该方法在产业化也存在放大效应，导致产品的质量不稳定。其合成路线如下：

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供不使用贵重金属催化剂、操作简便、成本低、环境友好的西他列汀的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明在该合成方法中涉及一种新的中间体，所述中间体的绝对构型为S的3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈，结构式如式Ⅰ所示：

本发明同时还提供了上述式Ⅰ所示中间体的合成方法，包括步骤：

i)将式II所示的2，4，5-三氟苯基的格氏试剂与式Ⅲ所示的构型为R的环氧氯丙烷反应，得到式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇；

ii)将式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇在碱性条件下环合，制得式V所示的(S)-2-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷；

iii)将式V所示的(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷与氰化试剂反应，得到式Ⅰ所示的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈。

上述步骤i)中，式II中的X是卤素；

上述反应利用2，4，5-三氟溴苯与异丙基格氏试剂进行交换、得到2，4，5-三氟苯基的格氏试剂后，再与构型为R的环氧氯丙烷发生加成反应，得到式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇；

该反应通常以无水的四氢呋喃或甲基四氢呋喃为溶剂，在-20～20℃之间进行反应3～10小时。

上述步骤ii)中，所述的碱为无机碱或有机碱；

其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；