[发明专利]一种西他列汀的中间体及其制备方法和应用

权利要求书

1.(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈，其结构式如式(Ⅰ)所示。

2.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的合成方法，其特征在于，包括步骤：

将(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷(V)与氰化试剂进行反应，得到式(Ⅰ)化合物。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氰化试剂选自氰化钠、氰化钾或氰化亚铜。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，进一步包括步骤：

将(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇(Ⅳ)在碱性条件下环合，得到(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷(Ⅴ)。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为有机碱或无机碱，其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C₁-C₄脂肪胺、C₁-C₄脂肪醇钠、C₁-C₄脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠、六甲基二硅烷胺基钾中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

7.根据权利要求2-6任一项所述的合成方法，其特征在于，进一步包括步骤：

将2，4，5-三氟苯基的格氏试剂(II)与构型为R的环氧氯丙烷(III)反应，得到(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇(Ⅳ)，其中式(II)中的X是卤素。

8.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物用于制备(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)的方法，其特征在于，将(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈(Ⅰ)在碱的存在下，或者碱和过氧化物同时存在下，或者在酸的存在下，水解成为(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾中的一种或多种；

所述过氧化物选自双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸；

所述酸选自无机酸或有机酸，其中无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的一种或多种，有机酸选自C1-C4脂肪酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。

10.一种西他列汀的制备方法，包括下列步骤：

1)将(S)-(2，4，，5-三氟苯基)环氧丙烷(V)与氰化试剂反应，得到(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈(Ⅰ)；

2)将(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈(Ⅰ)在酸性条件下、或碱性条件下、或碱和过氧化物同时存在的条件下，水解制备得到(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)；

3)由(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)与苄氧基盐酸羟胺在缩合试剂的作用下，加入有机碱，进行缩合反应，得到(S)-N-(苄氧基)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰胺(Ⅶ)；

4)由(S)-N-(苄氧基)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰胺(Ⅶ)进行分子内环合，得到(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺(Ⅷ)；

5)由(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺(Ⅷ)在碱的作用下发生水解反应，得到(R)-3-((苄氧基)胺基-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸(Ⅸ)；

6)由(R)-3-((苄氧基)胺基-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸(Ⅸ)与三唑嗪类化合物(Ⅹ)在缩合试剂和有机碱的作用下，进行缩合反应，得到胺基保护的西他列汀衍生物(Ⅺ)；

7)在催化剂的作用下，由胺基保护的西他列汀衍生物(Ⅺ)经过催化氢化，脱除苄氧基保护基后，得到西他列汀(Ⅻ)。