[发明专利]抗类风湿性关节炎的多肽及其在制药中的应用

说明书

本申请是公开号CN101696234A申请的分案申请，原申请的申请日：2009.10.23，申请号：200910019389.3，发明名称：抗类风湿性关节炎的多肽及其在制药中的应用。

技术领域

本发明涉及一类多肽及其制药应用，尤其涉及一类抗类风湿性关节炎的多肽及其在制药中的应用。

背景技术

硫氧还蛋白家族定位在细胞内质网上，具有蛋白质二硫键异构酶(protein disulfide isomerase，PDI)功能。PDI对细胞异常分化，毛细血管增生及抗氧化损伤起着重要作用^[1]。硫氧还蛋白5(thiredoxin domain containing 5，TXNDC5)位于人6号染色体上(6p24.3)，其编码的二硫化物异构酶含有PDI结构，在缺氧的状况下高表达，催化蛋白质二硫键异构过程^[1]。有人用蛋白质组学方法发现TXNDC5在肝细胞癌，结直肠癌等肿瘤组织表达，在组织低氧的环境下对内皮细胞起到保护的作用^[2]。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自我免疫疾病，临床表现为慢性、多滑膜关节炎。RA病理学表现为关节滑膜严重炎症，组织增厚，滑膜内T细胞大量渗入，B细胞和滑膜纤维状细胞异常增生，毛细血管大量生成，解剖学上称之为血管翳。本发明人利用蛋白质组学技术比较RA、骨性关节炎(osteoarthritis，OA)和强直性脊柱炎(ankylosing spondilitis，AS)病变滑膜组织的蛋白表达谱，发现TXNDC5在RA的滑膜组织中显著性高表达。免疫组化、western blotting和定量PCR方法在转录和蛋白水平上均证实了TXNDC5在RA关节滑膜组织细胞中的特异性高表达。此外，本发明人用酶联免疫分析方(ELISA)发现，与OA、AS患者相比，53.3％RA患者的血液和73.3％RA患者的关节滑液中TXNDC5的表达量增加两倍或两倍以上^[3]，显示TXNDC5可能与RA发病过程有关。

基于上述发现，本发明人就TXNDC5对RA的致病机制进行了研究。许多研究证明，RA病变关节为低氧环境，RA本质上具有低氧特性^[5]，并表现出氧化应激反应^[5、6]。本发明人发现，RA低氧条件下诱导滑膜TXNDC5高表达。高浓度的TXNDC5可以上调RA滑膜血管内皮生长因子VEGF表达，VEGF刺激滑膜组织毛细血管增生，形成血管翳。血管翳是RA滑膜病变的重要组织学特征。正是由于血管翳的生成，T细胞得以向滑膜组织大量渗入造成炎症，同时，病变组织获得充足的营养支持B细胞和纤维状细胞大量增殖。鉴于此，TXNDC5可成为潜在的RA治疗靶点。通过抑制TXNDC5酶活性，可抑制RA滑膜组织毛细血管生成，从而阻断病变滑膜细胞增生的营养途径和T细胞转移途径，达到杀伤RA滑膜细胞和抑制炎症过程的治疗RA目的。

参考文献

1.Sullivan DC，Huminiecki L，Moore JW，et al.EndoPDI，a novel protein-disulfide isomerase-Like protein that is preferentially expressed in endothelial cells acts as a stress survival factor.J Biol Chem，2003，278：47079-47088.

2.Wang Y，Ma Y，LüB，et al.Differential expression of mimecan and thioredoxin domain-containing protein 5in colorectal adenoma and cancer：a proteomic study.Exp Biol Med(Maywood)，2007，232：1152-9.

3.Chang X，Cui Y，Zong M，et al.Identification of proteins with increased expression in rheumatoid arthritis synovial tissues.J Rheumatol，2009，36：872-880.