[发明专利](+)-2-甲氧基苯甲酸冰片酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及苯甲酸酯，具体涉及含六元环的苯甲酸酯。

背景技术

冰片是中医药中一味常用佐药。中医认为其有开窍醒神、清热止痛、生肌之效，自古被各医家广泛用于神昏闭证，用治热病神昏、痰热内闭、暑热卒厥、小儿惊风等急症。其主要药理作用包括1.抗炎、镇痛作用；2抗菌和抗病毒作用；3抗生育作用。

现代医学研究表明，冰片能明显使透血脑屏障细胞间紧密连接松散，使物质细胞间通道转运加速；冰片能明显使透血脑屏障细胞吞饮小泡数量增多，体积增大，从而使经细胞吞饮的物质转运加速。但是，冰片的透血脑屏障的能力仍不够理想。此外，冰片还有一定的生殖毒性，限制其应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种冰片的衍生物，该衍生物较冰片毒性低，透血脑屏障的能力显著提高。

本发明解决上述问题的技术方案是：

一种苯甲酸冰片酯，其结构式为(I)所示：

上式(I)所示苯甲酸冰片酯的化学名称为(+)-2-甲氧基苯甲酸冰片脂。

本发明所述的(+)-2-甲氧基苯甲酸冰片脂采用本领域常用方法合成，如，将(+)-冰片和2-甲氧基苯甲酸在对甲基苯磺酸催化作用下进行酯化反应得到。本发明人推荐的方法由以下步骤组成：将(+)-冰片、冰片质量的0.75倍的2-甲氧基苯甲酸、冰片质量的0.025倍的对甲基苯磺酸加入甲苯中，在120℃下反应8小时，既得。

本发明所述化合物显示出更好的透血脑屏障效果，可以应用为制备促进穿透血脑屏障药物。

具体实施方式

下面用具体实施例来进一步详细描述本发明的制备方法及其效果。

实施例1

1.(+)-2-甲氧基苯甲酸冰片酯的合成

500ml圆底烧瓶中加入20g天然冰片、15g 2-甲氧基苯甲酸和30ml甲苯；滴加0.5g对甲基苯磺酸，混合均匀；在120℃下，搅拌回流8小时。反应后除去催化剂，未反应的冰片，和溶剂得到初产物。初产物用硅胶柱分离得到无色结晶。

2.(+)-2-甲氧基苯甲酸冰片酯的性质

步骤1得到的无色结晶难溶于水，易溶于氯仿、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。熔点为36.8-37.2℃。

3.本发明所述化合物的鉴定：

1.UV图谱分析：发明所述化合物用甲醇溶解，然后用PDA-100二极管阵列检测器(DAD)扫描，该化合物在202.8nm、235.1nm、294.8nm波长处有紫外吸收。

2.MS图谱分析：用日本岛津质谱分析仪，采用电离方法分析：EI源；进样温度：250℃；柱温：200℃；气体：氮气；电子攻击源：70eV；扫描范围：m/z20-400。分析确定该化合物的分子量为288.20。

3.核磁共振谱图分析：德国Bruker 500MHz核磁共振仪，型号AV-500；探头：5mmBBOBB-1H；脉冲：zg30(氢谱)，zgdc30(碳谱)；溶剂：CDCl₃。

¹³CNMR(500Hz，CDCl₃/TMS，6，ppm，)：13.52，18.86，19.68，27.26，28.03，36.90，44.95，47.74，48.91，55.77，80.38，111.86，119.95，120.81，131.56，133.17，159.19，166.54。

¹HNMR(500Hz，CDCl₃/TMS，6，ppm)：0.910(6H，s，2CH₃)，0.953(3H，s，CH₃)，1.083-1.141(1H，m，CH₂)，1.258-1.290(1H，m，CH₂)，1.300-1.378(2H，m，CH₂)，1.703-1.803(1H，m，CH)，2.113-2.166(1H，m，CH)，2.433-2.495(2H，t，CH₂)，3.883(3H，s，OCH₃)，5.096-5.116(1H，m，CH)，6.939-6.972(2H，m，苯环)，7.446-7.492(1H，m，苯环)，7.803-7.818(1H，m，苯环)。溶剂峰氘代氯仿出现在7.26。

4.红外光谱谱图分析：检测仪器：FI-IR EQUINOX 55 Bruker(德国)；检测条件：KBr压片；检测依据：GB/T 6040-2002红外光谱分析方法通则。