[发明专利]氨基哌啶黄嘌呤盐酸盐、其制备方法及其用途

说明书

本发明是中国发明专利申请(申请日：2006年7月26日；申请号200680028040.0；发明名称：1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的盐酸盐及水合物、其制备方法及其作为药物的用途)的分案申请。 

技术领域

本发明涉及下式的新颖被取代的黄嘌呤 

其互变异构体、对映异构体、其混合物，其盐及其水合物，尤其是其与无机或有机酸形成的生理学上可接受的盐(例如盐酸盐)，其具有重要药理学特性，尤其是对二肽基肽酶-IV(DPP-IV)活性的抑制作用，其制备，其用于预防或治疗与增加的DPP-IV活性相关的疾病或病症或可通过降低DPP-IV活性以防止或减轻的疾病或病症(尤其为I型或II型糖尿病)的用途，其含有通式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。 

发明背景 

对DPP-IV有抑制作用的黄嘌呤衍生物已自WO 02/068420、WO02/02560、WO 03/004496、WO 03/024965、WO 04/018468、WO 04/048379、JP 2003300977及EP 1 338 595中已知。 

发明内容

本发明的目的在于提供式I的新颖化合物，尤其是具有医药用途上有 利特性的盐。 

除其用于所需适应症的实际功效以外，活性物质也需满足其他需求以能够作为药物使用。这种参数在很大程度上与该活性物质的物理化学性质有关。 

这种参数的实例(但不受此限制)为起始物质在不同环境条件下的活性稳定性，在药用制剂制备期间的稳定性及在药用制剂的最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物所用的医药活性物质应具有高的稳定性，甚至在不同环境条件下必须保证其高稳定性。这是绝对必要的，以防止使用除含有活性物质自身之外，还含有(例如)其分解产物的药物组合物。在这种状况下，药用制剂中所存在的活性物质的含量可能小于所指定的量。 

因湿气吸收会降低医药活性物质的含量，这是由于水分吸收所引起的增重。对具有吸湿倾向的药物在储存期间须加以保护，例如通过添加合适干燥剂或通过将药物储存于免于受潮的保护的环境中。此外，若将医药物质放置在未以任何方式保护使其免于受潮的环境中，而且在制造期间吸收的湿气可能降低医药活性物质的含量。因此，医药活性物质优选应仅具有轻微的吸湿性。 

由于活性物质的晶体改性对制剂的可重复性的活性物质含量是重要的，因此需要尽可能地明了任何以结晶形式存在的活性物质的多晶形。若活性物质具有不同的多晶形改性，则须确保该物质的结晶改性在随后的药物制备中没有变化。否则，这对药物的可重复的有效性具有有害作用。与此相反者，特征为仅具有数量少的多晶型的活性物质为优选的活性物质。 

制剂的选择或制剂制造方法的选择在某些情况下特别重要的另一标准为活性物质溶解度。举例而言，若制备医药溶液(例如输液)，则活性物质在生理学上可接受的溶剂中的可充分溶解性为必要的。对于经口服的药物而言，活性物质的充分可溶性亦极为重要。 

本发明的问题在于提供一种医药活性物质，其特征不仅为高药理学有效性而且亦尽可能满足上述物理化学的需求。 

令人惊讶地发现式I化合物与盐酸形成的盐，其对映异构体，其混合物及水合物满足此需求。尤其适于本发明的目的的为单盐酸盐及二盐酸盐以及其对映异构体，其混合物及水合物。 

下列使用的术语是同义词： 

与盐酸形成的盐----盐酸盐。 

因此，本发明涉及1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤与盐酸形成的盐，以及其对映异构体，其混合物及水合物。为此举例而言，其包括1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的单盐酸盐及二盐酸盐及其混合物(包括外消旋体)，及1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的单盐酸盐及二盐酸盐及其混合物(包括外消旋体)。本发明进一步涉及含有至少一种上述盐或水合物的药物组合物及制备药物组合物的方法。