[发明专利]口服环孢素A缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物口服缓释制剂及其制备方法，特别是一种口服环孢素A缓释制剂及其制备方法。

背景技术

缓/控释制剂（sustained/controlled release preparations）具有降低血浓峰谷现象，减少用药次数和毒副作用，提高病人顺应性等优点，临床应用日益广泛。制备缓/控释制剂通常需要先将药物溶解，再加入缓/控释辅料，采用适当的工艺制成缓/控释制剂。水溶性药物因水中易溶解，易于制成缓/控释制剂，目前上市的品种较多。对于水难溶性药物，若利用常规的缓/控释技术制备缓释制剂，因药物溶解度小，溶出少，体内药物浓度低，难以维持治疗浓度，通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度，再以增溶后的物料为原料，制备缓/控释制剂，即先增溶再缓释。

难溶性药物的增溶技术主要包括：固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶、微乳增溶等。难溶性药物缓/控释制剂因释药机理的不同可分为：骨架型制剂、渗透泵型制剂、膜控型缓释制剂、缓释环糊精包合物、缓释固体分散体等类型。固体分散技术（solid dispersion, SD）是提高难溶性药物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制备缓/控释制剂的显著优点在于：既可直接制备，又可以先制成速释型固体分散体，再以速释型固体分散体为原料，选用缓/控释材料制备缓/控释制剂。（参见：马苗锐，吴谧，张丽霞，固体分散技术在缓控释制剂中的应用，河南化工，2010，27（1）：3；张惠平，向大雄，罗杰英，刘伟，固体分散技术在药剂学中的研究进展，中国药学杂志，2007，42（11）：807；Zhen-ping Wei,Shi-rui Mao,Dian-zhou Bi,etal.Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC.Journal of Chinese Pharmaceutical Science,2004,13(4):254.凝胶骨架性缓释技术的显著优点在于制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程中影响因素少，重现性好，易于工业化生产。

环孢素A（英文名：Cyclosporine A,Cyclosporin A）其化学名称为环［［（E）-（2S,3R.4R）-3-羟基-4-甲基-2（甲氨基）-6-辛烯烷］-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰］，分子式C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂;分子量1202.63，具有下述化学结构，

环孢素A是1772年从真菌（Tolypocladium Inflatum Gams）中提取出来的一种亲脂性环状多肽，由11个氨基酸组成，难溶于水，熔点148～151℃。1976年发现环孢素A具有免疫抑制作用，是一个较强的免疫抑制剂，1978年开始用于肾移植病人，20世纪80年代以来被广泛地应用于临床器官移植，用以提高移植后的存活率，已经成为当前最主要的免疫抑制剂之一。

环孢素A目前上市的剂型为软胶囊、口服液和注射剂，在体内遇水发生乳化，形成微乳，提高了药物的表观溶解度，有利于药物的吸收。中国专利02112110（公开日2003年12月31号）发明所公开的“含环孢素A的微乳化预浓缩口服液”是由环孢素A、无水乙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、油酸、丙二醇组成的。用此配方所配制的口服液在水中均匀分散为几乎透明的微乳溶液。但不足之处在于，其中所含的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油虽然为亲脂性药物的良好载体，但能产生一系列的生物学及生理学副作用，如肾毒性、过敏反应、高血脂、红血球聚集、外周神经炎等。

中国专利200710026135（公开日2008年2月27日）发明所公开的“一种环孢素A的自微乳化软胶囊及其制备方法”是由环孢素A、无水乙醇、丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘-80和中链脂肪酸甘油三酯置于均质乳化锅中加热溶解，制成软胶囊。所制得的软胶囊能克服环孢素A的生物利用度低、个体之间生物利用度差异大等不良性质。但软胶囊制备工艺复杂，在贮存过程中易发生液态醇类溶剂透过囊壳挥发，加快囊壳明胶的交联固化反应使崩解时限不合格等问题。