[发明专利]一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法，通过该方法制备的亚叶酸钙组合物主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。

背景技术

亚叶酸钙化学名称为5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-单谷氨酸钙盐。

其结构式为：

分子式：C₂₀H₂₁CaN₇O₇·5H₂O

分子量：601.61

亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4）缺乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4，而不需要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。

亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲酰四氢叶酸（CH₂FH₄）的参与，在细胞内形成TS-CH₂FH₄-FdUMP三元复合物。但生理浓度CH₂FH₄形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH₂FH₄达到高浓度，使TS-CH₂FH₄-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了5-FU的抗肿瘤活性。

目前市售的亚叶酸钙水针不稳定，遇光易降解，存储期稳定性差，为进一步提高亚叶酸钙制剂的稳定性，临床使用时可采用冻干粉针的制剂形式，亚叶酸钙本身溶解性差，采用传统配制工艺，水溶液在低温放置过程中易析出大量晶体，影响制剂含量和冻干后的复溶性，临床使用时不能完全溶解，出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，这些现象都表明，采用传统冻干工艺制备的注射用亚叶酸钙可能存在较多的微小颗粒。在这些颗粒中，直径在5～20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，同时还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，存在较大的临床安全隐患。迫切需要一种避免低温结晶，改善亚叶酸钙冻干粉针剂复溶性能的技术方案。

200910001262.9公开了一种亚叶酸钙与苯丙氨酸的组合物及其制备方法的冻干粉针剂及其制备方法，亚叶酸钙与苯丙氨酸组合物虽然解决了配制时水溶性问题、但难解决复溶时可见异物和澄清度不合格的问题。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法，对亚叶酸钙这种因提高稳定性需要冻干，同时低温极易析晶的药物，可以显著提高药品稳定性，减少冻干过程中出现析晶现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。

本发明的发明人通过大量研究实验发现，通过对配制过程中温度和pH的控制，并且对冻干过程中升温的控制，即可有效控制药物低温析晶，同时缩短冻干时间，获得复溶性能优良的冻干制剂，大大的降低了能耗。

首先，在配置过程中，将组合物溶液调节pH值在7.0~8.0，该pH值范围有利于亚叶酸钙溶液的稳定，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，温度在80℃左右恰好能破坏亚叶酸钙的晶核，保证其在低温不会析晶，同时亚叶酸钙溶液在80℃水浴中10分钟内不发生降解；然后将溶液放置于冰浴中迅速冷却置30℃，保证亚叶酸钙不发生降解，同时温度过低会影响亚叶酸钙的过滤，所以30℃左右为最适温度。

其次，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结，通过这一过程，可以使得亚叶酸钙药液冻结成构架牢固而稳定固体。