[发明专利]离子结合组合物

说明书

本申请是申请号为200580010529.0的发明专利申请(申请日2005年3月30日)的分案申请。

相互参照

本申请是下列申请的部分继续申请：美国申请系列号10/965,274，申请日为2004年10月13日。该申请是下列申请的部分继续申请：美国申请系列号10/814,527，申请日2004年3月30日；美国申请系列号10/814,749，申请日2004年3月30日；和美国申请系列号10/813,872，申请日2004年3月30日。这些申请均以整体引入作为参考。

背景技术

选择性离子吸收剂已用于校正人类疾病如高磷酸盐血症、高草酸尿症、高钙血症和高钾血症中的电解质平衡紊乱。肾衰竭患者会出现高磷酸盐血症，他们的肾脏不能排泄足够的磷酸盐离子来抵消饮食中外源磷酸盐的摄入。这样会导致很高的血清磷酸盐浓度和很高的磷酸钙产物。虽然该病因尚未完全理解，但高磷酸钙产物可导致软组织钙化和心血管疾病。心血管疾病是几乎一半的透析患者的死亡原因。

铝盐、钙盐以及最近又有镧盐被用于控制胃肠(GI)道内的磷酸盐离子吸收，并使全身磷酸盐水平恢复至正常范围。但是这些盐类在胃肠道内释出可溶性铝离子和钙离子，然后这些阳离子可部分地被吸收进入血液。铝的吸收可引发严重的副作用，例如，铝骨疾病以及痴呆症。而高的钙吸收可导致高钙血症，使患者具有冠状动脉钙化的风险。

无金属磷酸盐粘合剂，例如强碱性离子交换材料Dowex和考来烯胺树脂，已经建议作为磷酸盐粘合剂。但是由于其结合量较低，导致用药剂量较高，患者无法很好地接受。

胺功能性聚合物也已经记载作为磷酸盐或草酸盐的粘合剂。例如，参见美国专利5,985,938；5,980,881，6,180,094，6,423,754以及PTC公布WO 95/05184。例如，Renagel，一种交联型聚烯丙胺树脂，是作为无金属磷酸盐粘合剂进入市场的一种能螯合磷酸盐的材料。Renagel的体外磷酸盐结合量在水中测定为约6mmol/g，在100mM氯化钠溶液中测定时为2.5mmol/g。对目标患者群体的推荐剂量一般为5g/d至15g/d，可维持磷酸盐浓度低于6mg/dL。已公布的对健康志愿者进行的Renagel I期临床试验结果显示15g的Renagel能使磷酸盐尿排泄从基线的25mmole降至17mmole，其相差部分作为游离和聚合物结合的磷酸盐在粪便中排泄。根据上述数据，能确认体内结合量的范围是0.5-1mmol/g。远低于在生理盐水中测得的体外结合量2.5mmol/g。如果只考虑在生理盐水中测得的Renagel的体外结合量，剂量为15g的2.5mmol/g磷酸盐粘合剂能结合平均美国人膳食中的全部磷含量，即37mmol/d。这种体外结合量与记载的低体内结合量之间的差异会对该药物的治疗效果带来负面影响，因为需要用更多的树脂才能使血清磷酸盐恢复到安全范围。

离子交换树脂结合量的这种损失不只限于使用于胃肠道复杂环境的Renagel。例如，钠或铵形式的阳离子交换树脂曾用于高钾血症病人，从排出的粪便测得这些树脂的交换容量只有体外交换容量的约20％(Agarwal，R.，Gastroenterology，1994，107，548-571)。

虽然从毒理学观点来看通常是安全的，但大剂量以及大量使用树脂(例如，Renagel最高剂量可达15g/d，而结合钠的树脂则剂量显然更高)所带来的不便均要求进一步改善树脂的结合量。作为一个实例，在已报道的有关Renagel粘合剂的安全性研究中，记录显示在8周治疗期间，即使剂量低至1.2-2.0g/d，病人仍有肠胃不适。接受Renagel 5.4g/d的病人因副作用如胃肠道不适而停止治疗的占病例的8.9％(Slatapolsky等.Kidney Int.55：299-307，1999；Chertow等.Nephrol Dial Transplant 14：2907-2914，1999)。因此，改善体内结合量使剂量更低、更易接受对于基于树脂的治疗来说将是很受欢迎的。

基于上述的考虑，仍然迫切需要安全和高容量的粘合剂，其以较低的用药剂量就能选择性地将离子从体内去除，从而获得较好的患者依从性。

发明内容

一方面，本发明提供了一种核心-外壳组合物及其药物组合物。本发明的核心-外壳组合物含有核心部分和外壳部分。在一个优选实施方案中，该核心-外壳组合物的核心部分是一聚合物，可以例如在动物的胃肠(GI)道内优先地结合一种或多种目标溶质。在另一优选实施方案中，该外壳部分的渗透性根据外界环境而改变。