[发明专利]免疫抑制剂化合物和组合物

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请号为200480018860.2，申请日为2004年5月19日，发明名称为“免疫抑制剂化合物和组合物”。

相关申请的交叉参考

本申请要求美国临时专利申请No.60/471,931(提交于2003年5月19日)和美国临时专利申请No.60/562,182(提交于2004年4月14日)的优先权。这些申请的全部公开内容出于所有目的完整地引用在此作为参考。

技术领域

本发明提供一类新颖的免疫抑制剂化合物，可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病。

背景技术

EDG受体属于密切相关的、受脂质活化的G-蛋白偶联受体家族。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(也分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被鉴定为对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有特异性的受体。EDG2、EDG4和EDG7(分别也称为LPA1、LPA2和LPA3)是对溶血磷脂酸(LPA)具有特异性的受体。在S1P受体同种型中，EDG-1、EDG-3和EDG-5在多种组织中被广泛表达，而EDG-6的表达很大程度上限于淋巴样组织和血小板，EDG-8的表达限于中枢神经系统。EDG受体负责信号转导，被认为在牵涉细胞发育、增殖、供养、迁移、分化、可塑性和细胞程序死亡的细胞过程中扮演重要角色。某些EDG受体与由淋巴细胞相互作用介导的疾病有关，例如在移植排斥、自体免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌症中。EDG受体活性的改变对这些疾病的病理学和/或症状学起作用。因此，本身改变EDG受体活性的分子在这类疾病的治疗中可用作治疗剂。

发明内容

发明概述

本发明涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、个别的异构体和异构体的混合物，和这类化合物在药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)，

其中：

n是1、2或3；

A选自-X₁C(O)OR₆、-X₁OP(O)(OR₆)₂、-X₁P(O)(OR₆)₂、-X₁S(O)₂OR₆、-X₁P(O)(R₆)OR₆和1H-四唑-5-基；其中X₁选自键和C_1-3亚烷基；每个R₆独立地选自氢和C_1-6烷基；

X是键或者选自C_1-4亚烷基、-X₁OX₂-、-X₁NR₇X₂-、-X₁C(O)NR₇X₂-、-X₁NR₇C(O)X₂-、-X₁S(O)X₂-、-X₁S(O)₂X₂-、-X₁SX₂-和C_2-9亚杂芳基；其中X₁和X₂独立地选自键和C_1-3亚烷基；R₇选自氢和C_1-6烷基；X的任意亚杂芳基可选地被选自卤代和C_1-6烷基的基团取代；

Y选自C_6-10芳基和C_2-9杂芳基，其中Y的任意芳基或杂芳基可以可选地被1至3个基团取代，所述基团选自卤代、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；