[发明专利]一种环八肽及其制备方法和在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种环八肽化合物，以其为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在制备糖尿病性肾病或慢性肾病药物或食品中的应用。

背景技术

肾病防治不容忽视。现代激烈竞争的社会中，生活方式包括饮食方式的改变，致使世界范围内肥胖和糖尿病在增多。控制糖尿病的血糖相对容易，但仍无法阻滞其进一步发展，糖尿病不可避免的并发症病成为其致残和致死的重要原因。糖尿病肾病为糖尿病的并发症之一，临床多见。而糖尿病肾病又是肾衰形成的重要因素，在美国，约44％的终末其肾病源于糖尿病肾病。肾衰患者由于需要肾脏供体或透析，因此经济和社会负担较重。肾科虽小，却有大病。关于肾病的治疗，目前除了一些预防措施如血糖、血压控制外，并没有特效的治疗方法。一些血管紧张素II受体抑制剂、血管紧张素转化酶拮抗剂、免疫抑制剂等在肾病干预中能发挥作用，但其疗效和副作用都有待于进一步改善。虽然糖尿病可导致肾病，但肾病确切的发病机制还不很清楚，目前动物实验或临床上在研究的如肾素阻滞剂、糖基化终产物抑制剂、蛋白激酶 C抑制剂、抗氧化剂以及内皮素A受体拮抗剂等，其疗效还在进一步观察中，其中部分药物因强烈副作用而终止了其临床研究。传统观点认为，糖尿病肾病主要由糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱、血流动力学异常以及遗传等非免疫性因素造成的肾脏病变。然而，一项对448例欧洲糖尿病肾病患者的肾组织病理检查发现，糖尿病肾病患者肾组织中炎症细胞数量明显增加。动物试验也发现SD大鼠注射STZ（Ⅰ型糖尿病模型）第2天肾脏巨噬细胞数量已明显增加，并且在肾组织中检测到高表达的IL-6、MCP-1、IL-1β和ICAM-1、VCAM-1等促炎症细胞因子。巨噬细胞浸润及炎症介质表达上调与肾脏细胞外基质的合成增加相关，表明在糖尿病肾病早期肾组织的炎症反应已明显加强。该研究结果提示炎症反应可能参与糖尿病肾病的发生机制。最近，Chow FY等证实，Ⅰ型糖尿病小鼠肾组织中浸润的巨噬细胞促进成纤维细胞增殖和肾脏纤维化，表明炎症细胞可能与糖尿病肾病晚期肾脏纤维化有关。我们最近的研究也证实Ⅰ型糖尿病动物早期肾小球和肾小管中巨噬细胞的数量以及MCP-1、TGF-β1的表达均有增加。并发现糖尿病时体内蓄积的代谢毒素—晚期氧化蛋白产物（AOPPs）能够进一步促进糖尿病动物肾组织中巨噬细胞浸润和MCP-1和TGF-β1表达上调。通过阻断实验表明AOPPs主要通过活化NADPH氧化酶，促进肾组织超氧阴离子生成，从而激活redox敏感的炎症反应，造成糖尿病动物肾脏病变和肾功能进一步恶化。因此肾病发展过程中伴随炎症，以炎症过程为靶点去寻找抗炎药物可能有助于肾病的治疗。细胞外基质如Ⅳ型胶原(Collagen IV)、层粘蛋白(LN)、III型前胶原(PIII)、透明质酸(HA)等不仅是肾脏系膜的主要组分，同时也是肾基底膜的重要成分。然而在胶原成分中，最重要的是IV 胶原蛋白。IV 型胶原是典型的基质胶原，可由活化的肾小球系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、肾小管上皮细胞等合成和分泌。因此IV 型胶原的合成和分泌增多及降解减少是许多肾脏疾病发展、ECM 积聚、终至肾小球硬化和肾间质纤维化的主要原因或重要参与因素之一。抑制IV型胶原的合成或分泌将有助于肾病治疗。

综上，近年的研究进展表明糖尿病肾病和肾病的发生发展是与细胞因子如IL-6, MCP-1等以及细胞外基质如Ⅳ型胶原的过度分泌密切相关。观察药物对高糖诱导的肾系膜细胞的细胞因子和胶原蛋白的影响，已经成为目前研究糖尿病肾病药物的常用方法。

短瓣花（Brachystemma calycinum）系石竹科短瓣花属植物，主要用于风湿骨痛、肝肾疾病、尿白浊等。最近的研究表明全株提取物可以治疗骨病。由于风湿多与抗炎免疫相关，因此从中寻找到抗炎免疫活性物质是可能的。

现有技术中未见有本发明的化合物1的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供新的具有药用价值的化合物1；从短瓣花中提取、分离该类化合物的方法；以该类化合物为有效成分的药物组合物；该发明化合物在制备抗糖尿病性肾病或/和慢性肾病的药物中的应用。

本发明的上述目的是由下述的技术方案得以实现的：

具有下述结构式的化合物1：

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