[发明专利]手性8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的制备方法

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：手性8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的制备方法；申请日：2005年11月02日；申请号：200580037243.1)的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤、其对映异构体及其生理上可耐受盐的改良方法。

背景技术

下列通常结构的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤

其中R¹为，例如任选取代的芳基甲基或任选取代的杂芳基甲基，R²为，例如烷基，及R³为，例如任选取代的苄基或直链或支链链烯基或炔基，已从国际专利申请案WO 02/068420、WO 04/018468、WO 04/018467、WO2004/041820及WO 2004/046148中得知，其中描述了具有有价值药理性质的化合物，其包括，特别是对酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制作用。因此，此类化合物适合用于预防或治疗增加的DPP-IV活性相关的疾病或症状，或其可通过降低DPP-IV活性来预防或减轻疾病或症状，特别是I型或II型糖尿病或葡萄糖耐量的降低。

WO 04/018468公开了一种制备方法，其中8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤是通过将相应的通式(II)的叔丁氧羰基保护的衍生物去保护来制备。

在该方法中，杂质很难移除，特别是在工业级制备上会发生，这可归因于所用的保护基。因此，此方法不适合用于工业上制备8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是对纯度有严格要求的药品制备。再者，此方法在制备对映异构体性的纯的(enantiomerically pure)前体3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶上具有复杂且昂贵的缺点。然而，由于副作用的风险及将剂量降至最低的考虑，对映异构体性纯的活性物质对医药的应用是优选的。这些情况对该现知的工业制备对映异构性纯8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的适用性为不利的。

考虑了上述该已知制备方法的缺点，本发明的目的是提供一种使用易得的高化学纯及光学纯的起始物质，及无高技术成本及不便性下制备对映异构体性纯的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的方法。该新颖方法亦适用于工业级合成，因此可作为商业应用。

此目的可通过以本发明的方法制备手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤来达到。除了高产率的工业可行性外，绝佳的化学及光学纯度为本发明合成路径的其他的优点。

发明内容

根据本发明的方法，适当的黄嘌呤前体(III)是根据流程1的对映异构体性纯的或外消旋的(3-邻苯二甲酰亚氨基(phthalimido))-哌啶，在适当的溶剂中于20至160℃、优选为80至140℃的温度下反应。所用的溶剂，例如可为四氢呋喃(THF)、二烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)。优选的是使用NMP。随后以本身已知的方法将邻苯二甲酰基保护基除去。可能的除去方法是描述于，例如T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley 1981，第265页(例如溶于乙醇中的肼)。

在上述的化学式中，

X为离去基团，其是选自卤素，例如氟、氯或溴原子，或磺酸酯，例如苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基的基团。

R¹为苯基羰基甲基、苄基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基，异喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、萘啶基甲基或菲啶基甲基，其中芳族或杂芳族基团在各情况下被R_a单或二取代，而该取代基可为相同或不同，及

R_a为氢、氟、氯或溴原子或氰基、甲基、三氟甲基、乙基、苯基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，

或二个R_a基，当它们与相邻的碳原子键结时，还可为-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-基，

R²为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或苯基及

R³为2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氟苄基、2-氯苄基、2-溴苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-(三氟甲基)苄基或2-氰基苄基。