[发明专利]芳烷基苄基醚化合物、其制备方法、中间体化合物、此类化合物的用途、治疗和/或预防的方法、包含这些化合物的药物组合物和药物

说明书

技术领域

本发明涉及作为式(I)中所述芳烷基苄基醚的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、其前药、酯、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物和/或这些化合物和/或衍生物处于任意比例的混合物，涉及用于制备这些化合物的方法、中间体化合物、包含此类化合物和/或衍生物的药物组合物、包含所述化合物和/或衍生物的药物，以及涉及这些化合物和/或衍生物用于治疗和/或预防由微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)引起的病况和/或疾病、用于抑制所述微生物增殖和/或存活、用于治疗和/或预防微生物在个体中移殖和用于制备药物的用途。

本发明也涉及利用式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物并且更具体地利用化合物1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑基]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑治疗和/或预防哺乳动物中由真菌和/或其它微生物(例如细菌和原生动物)所致病状的方法。

本发明包括如式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物及其处于任意比例的混合物、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物。更具体地，本发明涉及如式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物并且更具体地1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑基]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑作为抑真菌性和/或杀真菌性抗真菌药的用途。

背景技术

吡咯类化合物是临床医学中用于治疗和/或预防与真菌有关的病况和/或疾病的主要药物。

吡咯类药物的抗真菌作用共同地通过抑制参与麦角甾醇生物合成的蛋白质而抑制麦角甾醇(麦角甾-5，7，22-三烯-3β-醇)来表现，所述的蛋白质例如是(a)属于细胞色素p450家族并且由ERG11基因编码的羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，(b)δ22-去饱和酶(由ERG5基因编码)。麦角甾醇是维生素D的甾醇前体和真菌细胞膜的结构组分，所述结构组分也可以在其它微生物例如原生动物和细菌中找到。

1972年12月5日公开的文献U.S.3,705,172(拜尔)涉及N-三苯甲基-咪唑化合物，其中结构显示如下的克霉唑化合物在医学实践中用于局部治疗皮肤真菌、酵母和双态及丝状真菌。

克霉唑

1972年2月20日公开的文献U.S.3,717,655(扬森)涉及胺或芳-咪唑醚的衍生物，所述衍生物将如下显示使用至今的杀真菌药物，例如咪康唑、益康唑、和异康唑引入医疗实践中：

咪康唑    益康唑    异康唑

均来自扬森的专利文献US 4,144,346(03/13/1979)和US 4,267,179(05/12/1981)描述了源自(二氧杂戊环)咪唑类的抗真菌化合物，它们其中分别存在其化学结构显示如下的用于目前疗法的药物酮康唑和伊曲康唑：

酮康唑

伊曲康唑

1977年12月13日公开的关于源自(芳基乙基)咪唑的新型衍生醚的文献US 4,062,966(辉瑞)描述了抗真菌药噻康唑。

噻康唑

在1983年9月13日公开的专利文献US 4,400,219(辉瑞)中描述了双-三唑和三唑类抗真菌化合物，并且在983年1月11日公开的专利文献US 5,278,175(辉瑞)中，分别公开了临床使用的抗真菌药氟康唑和伏立康唑：

氟康唑

伏立康唑

有趣的是，使真菌菌株延长和反复地暴露于抗真菌药可能导致这些菌株抵抗这些药物的作用，从而降低其有效性。将微生物的特定基因变体定义为菌株。

这种抗药性可以因不同机制产生，所述机制例如是，但不限于：(a)ERG11基因在分子水平上的修饰，(b)特定的药物流出泵例如CDR(汇合依赖性耐药性)和MDR(多药耐药性)过量表达，(c)甾醇生物合成的修饰，和(d)靶酶的胞内浓度降低。

抗药性问题在因真菌所致疾病的当前流行病学态势中变得更有意义。已经观察到，最近数十年来，人类中世界范围的真菌感染发病率已经出现显著增加。这种增加的绝大部分归因于免疫受损患者存活延长频繁和/或长期使用抗微生物剂。