[发明专利]用于治疗帕金森病的组合物和方法

说明书

技术领域

本申请涉及包括抗精神病药例如氟哌啶醇在内的受体抑制剂的组合物和用于缓解帕金森病的临床症状的方法。另外，本申请涉及使用包括多巴胺受体抑制剂在内的受体抑制剂的组合物来提高与帕金森病相关的受体的超敏性的方法，所述方法作为缓解帕金森病的临床症状的手段。

背景技术

帕金森病

每二百人中大约有一人在他们的一生中罹患帕金森病。所述疾病可包括手和指震颤、全身运动不能、不能从椅子上站起、步态缓慢、驼背体位、无表情脸、便秘等症状。

帕金森病是由脑，特别是调节对手臂、腿和身体运动的控制的重要区域尾状核和壳核内的多巴胺含量的显著减少引起的。

抗帕金森药物的类型

临床实践中使用许多类型的抗帕金森药物。这些药物包括：

1.口服的L-DOPA。L-DOPA进入多巴胺含量低的脑区域，并且L-DOPA在那些区域内被代谢从而产生多巴胺。可能需要每日几毫克的高剂量的L-DOPA。可同时服用其它药物以将其它身体组织对L-DOPA的代谢最小化，由此提供更高浓度的循环L-DOPA。

2.多巴胺D2受体激动剂，其包括溴隐亭、阿扑吗啡、N-丙基去甲阿朴吗啡、普拉克索、卡麦角林、培高利特和喹高利特。

3.还正在研究影响腺苷或胆碱能神经传递的许多其它药物对帕金森病的缓解作用。

抗精神病药在帕金森病中的使用

在包括精神分裂症在内的各种精神病的治疗中，有效剂量的抗精神病药占据患者脑纹状体中60％-80％的多巴胺D2受体，这通过人纹状体的PET或SPET测得。然而氯氮平和喹硫平一直都是明显的例外。例如，在服用治疗有效的抗精神病剂量的氯氮平的患者中，使用正电子断层摄影术或单光子断层摄影术通过各种放射性配体测得，该药物仅占据0％～50％的脑多巴胺D2受体。

尽管氯氮平的明显低的D2占有率可能表明D2不是氯氮平的主要的抗精神病靶，但是氯氮平和喹硫平快速从多巴胺D2受体解离这一事实容易地解释了这两种抗精神病药物的明显低的D2占有率。瑞莫必利和氨磺必利这两种非典型的药物也是如此。例如，克隆的人类多巴胺D2受体释放[³H]氯氮平、[³H]喹硫平、[³H]瑞莫必利和[³H]氨磺必利是它们释放[³H]氟哌啶醇或[³H]氯丙嗪得至少一百倍快。

这些体外数据与临床上发现的氯氮平、喹硫平和氟哌啶醇在精神分裂症患者和志愿者中的那些数据匹配。例如，已通过PET(使用[¹¹C]雷氯必利)发现喹硫平和氯氮平对人脑(纹状体)D2的占有率在24小时内迅速下降，与在24小时内D2占有率维持恒定的氟哌啶醇相反。

因此，氯氮平和喹硫平从多巴胺D2受体的快速释放以及它们被内源性多巴胺代替会容易地解释这些非典型抗精神病药物所表现出的低D2受体占有率。重要的是应强调氯氮平和喹硫平的快速释放是迅速发生的分子事件，与使用的临床剂量无关。换言之，即使在患者中使用高剂量的氯氮平和喹硫平，这些药物仍继续与D2受体结合和迅速地解离，使得内源性多巴胺大量且频繁地接触所述受体。

如上所述，非典型抗精神病药物作用的“快速解离(fast-off)”理论是：所述非典型抗精神病药物对多巴胺D2受体具有低亲和力，与这些受体松散地结合并且快速地从这些受体释放。所述理论的一个重要方面是所述非典型抗精神病药物比多巴胺自身更松散地结合D2，而常规的典型抗精神病药物比多巴胺结合得更紧密。