[发明专利]新的1型鞘氨醇激酶抑制剂、组合物及其使用方法

说明书

本发明总体上涉及鞘脂调节、鞘脂介导子和鞘激酶(sphingokinase)抑制剂(尤其包括1型)的领域，以及此类抑制剂用于治疗癌症、哮喘、过敏反应、自噬、中枢神经系统等的用途。

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相关申请

本申请涉及2008年4月29日提交的临时申请号61/048,638。

背景技术

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一种由鞘氨醇激酶(SphK)从鞘氨醇中产生的有力的脂介导子，调节对于癌症进展有重要意义的很多过程，包括细胞生长和生存(Spiegel等人，Nature Rev Mol Cell Biol.4：397-407，2003)。与S1P不同，其前体，鞘氨醇和神经酰胺，则与生长阻抑和细胞调亡的诱导相关(Ogretman & Hannun，Nature Rev Cancer 4：604-616，2004)。因此，这些可相互转化的鞘脂代谢物之间的平衡已经被认为是决定细胞命运的细胞调节物(Cuvillier等人，Nature 381：800-803，1996)。已经有多项研究表明：S1P/神经酰胺调节物的波动参与对于肿瘤细胞(包括造血起源的那些)的化疗和放疗的抗性的调控(Ogretman等人，见上文；Hait等人，Biochim Biophys Acta 1758：2016-2026.2006；and Milstien &Spiegel，Cancer Cell 9：148-150，2006)。

已经描述了两种Sphk同工酶——SphK1和SphK2，虽然它们共有很多特征(Kohama等人，J.Biol Chem 273：23722-23728，1998；和Liu等人，J.Biol Chem 275：19513-19520，2000)，但显示出不同的功能。SphK1促进细胞生长和生存(Olivera等人，J Cell Biol 147：545-558，1999；Xia等人，J.Biol Chem 277：7996-8003，2002；Bonhoure等人，Leukemia20：95-102，2006；和Sukocheva等人，J Cell Biol 173：301-310，2006)，而SphK2当过表达时，具有相反的效应(Maceyka等人，J Biol Chem280：37118-37129，2005；和Okada等人，J Biol Chem 280：36318-36325，2005)。SphK1是调节S1P/神经酰胺调节物的关键酶(Maceyka等人，见上文；Berdyshev等人，Cell Signal 18：1779-1792，2006；和Taha等人，FASEB J 20：482-484，2006)。确实，S1P和SphK1长期以来被指牵涉于原代白血病细胞和白血病细胞系对于由通常使用的细胞毒性剂诱导的细胞凋亡的抗性(Cuvillier等人，Nature，2004见上文；Cuvillier等人，J.Biol Chem 273：2910-2916，1998；Cuvillier等人，Blood 98：2828-2836，2001；和Jendiroba等人，Leuk Res 26：301-310，2002)。SphK的非同工酶特异性抑制剂，例如L-苏-二氢鞘氨醇(safingol)和N，N-二甲基鞘氨醇(DMS)，对于白血病细胞是有细胞毒性的(Jarvis等人，Mol Pharmacol54：844-856，1998；and Jendiroba等人，2002，见上文)。有趣的是，多药物抗性HL-60骨髓性白血病细胞比亲代细胞对于DMS更敏感(Jendiroba等人，2002，见上文)。此外，SphK1在对于多柔比星或依托泊甙敏感的HL-60细胞中的活性低于其在MDRI-或MRP1-阳性的HL-60细胞中的活性。在敏感性HL-60细胞中的SphK1的增强的表达阻断细胞调亡，而SphK1的下调通过诱导线粒体依赖性细胞凋亡而克服化疗抗性(Bonhoure等人，2006，见上文)。鉴于MDR的表达是急性骨髓性白血病(AML)中的强预后指示剂(Filipits等人，Leukemia 14：68-76，2000)，并且MDR表型(其通常在以蒽环类或基于植物的生物碱类治疗AML之后出现)被认为是实现成功化疗的阻碍，这些观察具有附加的意义。另外，K562人慢性骨髓性白血病细胞对伊马替尼(Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂)的抗性与SphK1的表达和S1P的产生相关，而SphK1的下调增加抗性细胞对伊马替尼诱导的细胞调亡的敏感性(Baran等人，JBiol Chem 282：10922-10934，2007)。因此，SphK1的有效且特异性的抑制剂的开发不仅对于降低促生存S1P的水平、而且对于加强神经酰胺的产生可能是有用的，该过程至少部分介导某些细胞毒性剂的促细胞调亡作用(Maggio等人，Cancer Res 64：2590-2600，2004；Rahmani等人，Cancer Res 65：2422-2432，2005；和Rosato等人，Mol Pharmacol69：216-225，2006)。