[发明专利]苯达莫司汀环多糖组合物

说明书

技术领域

本发明涉及(a)苯达莫司汀、(b)荷电环多糖和(c)稳定剂的组合物。

背景技术

苯达莫司汀，4-(5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸，用于治疗白血病和某些淋巴瘤。然而，该化合物在血浆中具有有限的化学稳定性，从而需要高剂量或重复剂量以达到治疗效果。因此，需要将表现出提高的稳定性的该药物的剂型。

已经尝试通过将该分子与聚合材料复合来提高苯达莫司汀的稳定性。然而，所述方法仅取得边缘性的成功。因此，Pencheva et al；″HPLC study on the stability of bendamustine hydrochloride immobilized onto polyphosphoesters；J.Pharma.Biomed.Anal；(2008)试图通过将该化合物与聚磷酸酯化合来提高苯达莫司汀的稳定性。然而，该文章的图2表明，即使是最稳定的复合物，在pH7在45分钟后，其也以完全的对数点(90％)降低。

有些类似地，Evjen；″Development of Improved Bendamustin-Liposomes″；Masters Thesis；University of Tromso(2007)开发了双不对称离心来将苯达莫司汀掺入脂质体中。根据表18(在79页上)，这些剂型相对于游离苯达莫司汀仅提供微小的稳定性增加(当分散在细胞培养基中时20分钟半衰期相对于游离苯达莫司汀的14分钟半衰期)。

因此，需要苯达莫司汀的改善剂型，其将提供在含水溶液中、特别是血浆中提高的稳定性。

发明内容

本发明涉及一种组合物，其包含：(a)苯达莫司汀、(b)荷电环多糖和(c)稳定剂；优选稳定剂带有与环多糖相反的电荷。这样的组合物提供在反应环境(例如血浆)中出乎意料地合乎需要的稳定性以及出乎意料地合乎需要的抗癌活性。这样的组合物适于注射或输液给需要以苯达莫司汀治疗的患者。

具体实施方式

本发明涉及一种组合物，其包含：(a)苯达莫司汀、(b)荷电环多糖和(c)带有与所述环多糖相反的电荷的稳定剂。

优选，活性成分与环多糖的重量比在约1∶12,500和约1∶25之间；更优选在约1∶5,000和约1∶50之间；甚至更优选在约1∶2,500和约1∶75之间并且最优选在约1∶1,500和1∶100之间。

所述稳定剂一般以与所述环多糖的重量比为在约5∶1和约1∶1000之间、优选在约2∶1和约1∶200之间存在。

环多糖

可应用于本发明实践中的环多糖包括环糊精、cyclomannins(环甘露糖精)、cycloaltrins、cyclofructins(环果糖精)等。通常，优选包含6至8个糖单元的环多糖。

在所述优选的环多糖中，可以应用的是环糊精。环糊精是包含至少6个糖单元的环状寡-1-4-α-D-葡萄吡喃糖。最广为知晓的是含有六、七或八个糖单元的环糊精。含有六个糖单元的环糊精已知为α-环糊精，含有七个糖单元的环糊精已知为β-环糊精，而由八个糖单元组成的环糊精已知为γ-环糊精。特别优选的环多糖是β-环糊精。

所述应用的环多糖以一或多个荷电基团进行修饰。这样的荷电基团可以是阴离子的，在这样的情况下所述稳定剂是阳离子的；或者，这样的荷电基团可以是阳离子的，在这样的情况下所述稳定剂是阴离子的。优选的阴离子基团包括羧基、磺酰基和硫酸基；而优选的阳离子基团包括季铵基。

本文中所用的术语“荷电环多糖”指的是具有一个或多个其羟基取代或替换为荷电部分的环多糖。此类部分本身可以是荷电基团(例如，诸如磺酰基)或者它可包含用一个或多个荷电部分取代的有机部分(例如，C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基醚部分)。优选的取代环多糖包括但不限于磺丁基醚β-环糊精、用2-羟基-N，N，N-三甲基丙铵取代的β-环糊精、羧甲基化-β-环糊精、O-磷酸化-β-环糊精、琥珀酰基-(2-羟基)丙基-β-环糊精、磺丙基化-β-环糊精、七(6-氨基-6-脱氧)β-环糊精、O-硫酸化-β-环糊精和6-单脱氧-6-单(3-羟基)丙氨基-b-环糊精；其中特别优选磺丁基醚β-环糊精。

阳离子稳定剂