[发明专利]用于制备丙酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及用于制备(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)- 乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸或其盐的新方法。

本发明特别涉及用于制备式(I)化合物或其盐的方法，

其中将式(II)化合物或其盐在下列情况下氢化

(a)在包含铱的催化剂存在下；或

(b)在包含钌和式(IV)，(V)，(VI)或(VII)化合物的催化剂存在下，

其中

R³是烷基，环烷基或芳基；

R⁴是环烷基，芳基或杂芳基；

R⁵是环烷基或芳基；

R⁶是环烷基或芳基；

R⁷是环烷基或芳基；

R⁸是环烷基或芳基；并且

R⁹是环烷基或芳基。

式(I)化合物是本领域已知的并且描述于例如国际申请WO 02/092084 中。其对于I和II型糖尿病的预防和/或治疗特别有用。

根据本发明的方法允许合成具有高的对映异构体过量的式(I)化合物。 其可以在二氯甲烷中进行并且可以避免复杂溶剂混合物的使用。该采用包 含铱的催化剂的方法给出式(I)化合物的特别高的收率和高的对映异构体 过量。而且，在不利用非对映异构体盐的多重结晶的情况下获得了光学纯 的式(I)化合物。

术语“催化剂”是指分别具有手性配体的钌或铱的配合物。在这样的钌 配合物中，钌优选地以氧化值II为特征。在这样的铱配合物中，铱优选地 以氧化值I为特征。

术语“烷基”是指1至8个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链 一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基， 正丁基，叔丁基等的基团，其中优选甲基，叔丁基和异丙基。

术语“烷氧基“是指基团烷基-O-。优选的烷氧基为甲氧基。

术语“环烷基”是指3至10个碳原子、优选3至6个碳原子的一价碳 环基团，如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。环己基是优选的环烷基。

术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被以下基团单- 或多取代，特别是单-，二-或三取代：卤素，羟基，CN，CF₃，NO₂，NH₂，N(H， 烷基)，N(烷基)₂，羧基，氨基羰基，烷基，烷氧基，苯基和/或苯基氧基。优 选的取代基是卤素，烷基，CF₃和烷氧基，特别是烷基，CF₃和烷氧基。

术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以包含1，2或3个选自氮、 氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，异 唑基，唑基，咪唑基或吡咯基。术语″杂芳基″还指包含两个5-或6-元环 的二环芳族基团，其中一个或两个环可以包含1，2或3个选自氮、氧或硫 的原子，例如吲哚或喹啉，或部分氢化的二环芳族基团，例如二氢吲哚基。 杂芳基可以具有如之前关于术语″芳基″所述的取代模式。优选的杂芳基为 2-噻吩基和2-呋喃基。2-呋喃基是特别优选的。

术语“卤离子”是指带负电荷的卤素原子如氟离子，氯离子，溴离子和 碘离子。

术语“药用盐”包括式(I)化合物与药用碱的盐，如：碱金属盐例如Na- 和K-盐，碱土金属盐例如Ca-和Mg-盐，以及铵或烷基取代的铵盐，例如 三甲基铵盐。优选的式(I)化合物的药用盐是钠盐。

术语“η⁵”表示在配位化学中通常使用的厄塔5。它表明在配位化合物 或配合物中金属中心和配体之间共享的电子的数量。

一个优选的方法是根据本发明的方法，其中催化剂包含铱和式(III)， (VIII)或(IX)的化合物

其中

R¹是氢，烷基，芳基或芳基烷基；

R²是芳基；并且

R¹⁰是芳基。