[发明专利]2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及原料药西洛多辛（Silodosin）合成的中间体2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制备方法。

 

背景技术

西洛多辛（Silodosin，KMD-3213）是日本Kissei制药公司开发的选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，可用于治疗与良性前列腺增生（BPH）或肥大相关的症状。临床前研究表明，西洛多辛对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7.5倍。西洛辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。

Ⅰ

结构式Ⅰ化合物命名为2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇，它是合成西洛多辛（Silodosin）的主要中间体，目前结构式Ⅰ化合物是按公知方法合成的（如US5387603A和EP 0600675）,其合成路线如下：

上述合成方法主要用到剧毒品溴乙酸乙酯和极易着火以及不适合工业化生产的高危险品四氢铝锂。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种医药中间体2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制备方法，该方法仅需一步反应即可得到目标化合物，避免了使用剧毒品如溴乙酸乙酯和极易着火以及不适合工业化生产的高危险品四氢铝锂，同时降低了成本。

本发明的2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制备方法是将2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚溶解在有机溶剂中，加碱搅拌并加热至60～140℃，然后加环氧乙烷反应2～48h，浓缩或加水洗涤，萃取剂萃取，干燥，过滤浓缩得产品2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇。

所述有机溶剂可以为低分子醇如甲醇、乙醇或乙二醇等，也可以为DMF、DMSO等沸点较高的对2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚溶解性强的溶剂，其中，本发明优选低分子醇如甲醇、乙醇或乙二醇等。

本发明所述的碱可以为无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等，也可以为三乙胺等有机碱，其用量与2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚的摩尔比为0.8～3：1，其中，优选碱的用量与2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚的摩尔比为1。

所述2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚与环氧乙烷的摩尔比为1：1～4，优选2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚与环氧乙烷的摩尔比为1：2。

所述反应温度优选为70～120℃。

所述反应时间优选为12～36h。

所述萃取剂可以为二氯甲烷或氯仿等对产品2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇溶解性较好的溶剂。

本发明的2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制备方法仅需一步反应即可得到目标化合物，避免了使用剧毒品如溴乙酸乙酯和极易着火以及不适合工业化生产的高危险品四氢铝锂，工艺操作过程简便，产品收率高，有效降低了生产成本。

 

附图说明

图1为2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇核磁共振氢谱图；

图2为图1局部放大图；

图3为图1局部放大图。

具体实施方式

 下面的实施例用于对本发明内容的进一步描述，并未构成对本发明实质精神的限制。

实施例1

将2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚（5g，0.03mol）加入到乙醇（40ml）中，在室温条件下搅拌使完全溶解，加氢氧化钾（1.8g，0.032mol），加热使回流，缓慢通入环氧乙烷（2.4g，0.05mol），在回流条件下搅拌反应24小时后，浓缩至干，加二氯甲烷溶解，洗涤，饱和氯化钠洗涤，干燥。滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干，得产品3.75g，收率61%。¹HNMR(CDCl₃为溶剂)6.90～7.10ppm（m，4H），4.39ppm(q，2H)，4.12ppm(m，2H)，3.94ppm(t，2H)。性状：淡黄色油状物，薄层检测：硅胶GF254板，展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:3，显色：荧光Rf=0.55～0.65。

 

实施例2