[发明专利]以蛋白质降解途径为靶点的抗疟药物

说明书

技术领域

本发明涉及以蛋白质降解途径为靶点的抗疟药物。具体而言，本发明涉及雷公藤红素或其衍生物在制备治疗疟疾用的药物中的用途。

背景技术

对于蛋白质降解的研究人们最初集中在对动物消化蛋白质食物过程的理解。这是在细胞外发生的不需要消耗能量的过程。如胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等参与这些细胞外蛋白质降解过程的蛋白水解酶一直是研究蛋白质的常用工具。对于发生在细胞内的蛋白质降解过程，在很长时间里人们关注的焦点是发生在溶酶体中的蛋白质的降解过程。这是一种降解包括蛋白质、核酸、糖类和脂类等主要生物大分子的酸性环境下的水解酶作用的过程。对于发生在溶酶体中蛋白质降解，人们关心的是细胞内什么样的蛋白质被运输到溶酶体中，又是怎么被运送进去的等问题。

对于细胞内耗能性的(即依赖于ATP的)主动蛋白质降解过程，尽管在20世纪50年代就已经被发现，但在很长时间里蛋白质降解方面的工作主要集中在溶酶体上，所以对这种发生在细胞内的能量依赖的蛋白质降解过程的机制长期都无进展。直到1977年，Goldberg及其同事在这个领域迈出了第一步。他们从不成熟的红血球及网状细胞中获得了一种提取液，这种提取液在催化异常细胞降解时需要ATP的参与。正是应用这种提取物，Ciechanover，Hershko，Rose在70年代晚期和80年代早期进行了一系列研究，分析清楚了参与这种蛋白质降解过程的各种蛋白质成分，揭示出细胞内耗能性的蛋白质降解的分子机制。

细胞内蛋白质水平的动态变化是细胞保持活力和进行生命活动的基本特征和必要前提。任何时间点，细胞内特定蛋白质的水平取决于其合成与降解过程之间的动态平衡。蛋白质的适时降解代表蛋白质功能的一种终端调控。正常的蛋白质降解是细胞基本的生命过程所必需的。真核细胞中含有6000至30000个蛋白质合成基因，编码至少同等数量的蛋白质，主要有两种蛋白质降解途径：一种是溶酶体途径，主要降解经胞吞细胞中的胞外蛋白质；另一种是非溶酶体途径，主要是通过细胞颗粒中的蛋白酶体降解泛素化的细胞内蛋白质。已有的研究发现，蛋白质降解途径的不正常会导致如癌症，神经退行性疾病等。

泛素存在于所有真核细胞中，是一种高度保守的76个氨基酸残基的蛋白质，游离存在或共价缀合到各种细胞浆、核及整合到膜蛋白上。生物体内泛素化过程主要由泛素连接酶催化完成。泛素化修饰涉及泛素激活酶E1、结合酶E2和泛素连接酶E3的一系列反应(Wolf DH，2004)：首先在ATP供能的情况下泛素激活酶E1激活泛素，然后将其转移到泛素结合酶E2上通过硫酯键与E2的活性位点的半胱氨酸相连。E2可以在泛素连接酶E3的介导下将泛素转移到靶蛋白的赖氨酸残基上，进而完成对特异性蛋白质的泛素化标记。

蛋白酶体是一种分布在细胞核和细胞浆，具有糜蛋白酶样、胰蛋白酶样及caspase样酶活性的蛋白酶复合体，是细胞降解内源性蛋白质的场所，对维持细胞正常生理功能具有极其重要的作用。蛋白酶体的组分通常根据它们的斯韦德贝里沉降系数(以“S”来标记)来命名。最普遍的蛋白酶体的形式是26S蛋白酶体，其分子量约为2000kDa，包含有一个20S核心颗粒和两个19S调节颗粒。核心颗粒为中空结构，包括一个由四个堆积在一起的环所组成的“核心”，核心中空，形成一个空腔。其中，每一个环由七个蛋白质分子组成。中间的两个环各由七个β亚基组成，并含有六个蛋白酶的活性位点。这些位点位于环的内表面，所以蛋白质必须进入到蛋白酶体的“空腔”中才能够被降解。外部的两个环各含有七个α亚基，可以发挥“门”的作用，是蛋白质进入“空腔”中的必由之路。这些α亚基是由结合在它们上的“帽”状结构(即调节颗粒)进行控制；将核心颗粒的两端敞开，目的蛋白质就可以进入“洞”中。核心颗粒的每一端都连接着一个19S调节颗粒，每个调节颗粒都含有多个ATP酶活性位点和泛素结合位点；调节颗粒可以识别多泛素化的蛋白质，并将它们传送到核心颗粒中，启动降解过程。包括泛素化和蛋白酶体降解的整个系统被称为“泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin Proteasome Pathway，UPP)”。