[发明专利]4′,5-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种染料木素衍生物及其制备方法和应用，具体地说，涉及4′,5-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默病是一种常见的老年性脑神经退行性病变，发病率较高，已成为现代社会严重威胁老年人生命和健康的疾病之一。该疾病典型的病理变化包括β淀粉样蛋白沉积形成老年斑，神经纤维缠结，基底前脑胆碱能功能障碍和皮层、海马广泛的神经元丢失和突触形态的改变（参见：Roberson ED, Mucke L. 100 years and counting: prospects for defeating Alzheimer's disease. Science 2006;314(5800):781-4）。

研究发现阿尔茨海默病患者脑内皮层及海马区的病变比较明显，以前脑基底核胆碱能神经元破坏最多。因此，通过增加乙酰胆碱的含量，或作用于胆碱受体，可增强和改善中枢胆碱能系统的功能，从而达到促智治病的目的（Baskin DS, Browning JL, Pirozzolo FJ, Korporaal S, Baskin JA, Appel SH. Brain choline acetyltransferase and mental function in Alzheimer disease. Archives of Neurology 1999;56(9):1121-3）。乙酰胆碱酯酶抑制剂就是建立在这种理论基础上开发出来的临床上用于阿尔茨海默病治疗的最早最成熟的一类药物（Taylor P. Development of acetylcholinesterase inhibitors in the therapy of Alzheimer's disease. Neurology 1998;51(Supplement 1), S30–S35），该类药物对轻、中度阿尔茨海默病患者疗效确切，可使其认知功能及其它症状得到部分改善。目前多种乙酰胆碱酯酶抑制剂已经用于阿尔茨海默病的治疗。

但乙酰胆碱酯酶抑制类药物的疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度，不适于重度病人。同时，该类药物只能提高乙酰胆碱的含量，不能阻止中枢胆碱能神经元的进行性退化死亡，随着病情的发展，中枢胆碱能神经元进行性退化死亡，乙酰胆碱酯酶抑制剂的药效也会逐渐降低。因此，寻找既能抑制乙酰胆碱酯酶活性又能阻止中枢胆碱能神经元退化死亡的新型乙酰胆碱酯酶抑制剂成为寻找阿尔茨海默病治疗药物的关键。

β淀粉样蛋白堆积造成了老年斑的形成，促进了炎症反应活化了神经毒性途径，导致了神经细胞的功能紊乱和死亡，是形成老年斑，造成神经细胞退行性病变的主要原因之一（Riviere C, Richard T, Vitrac X, Merillon JM, Valls J, Monti JP. New polyphenols active on beta-amyloid aggregation. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2008;18(2):828-31）。研究表明，雌激素能够抑制β淀粉样蛋白诱导的神经细胞死亡，具有很好的神经细胞保护作用。但是雌激素在治疗阿尔茨海默病时引起雌激素相关的非神经细胞如乳腺细胞和子宫内膜细胞的增生和癌变，因此在临床应用中受到限制（Bang OY, Hong HS, Kim DH, Kim H, Boo JH, Huh K, et al. Neuroprotective effect of genistein against beta amyloid-induced neurotoxicity. Neurobiology of Disease 2004;16(1):21-8）。

染料木素（4’,5,7-三羟基异黄酮）是大豆异黄酮的主要生物活性物质，该化合物具有较强的雌激素活性。研究表明，染料木素既能够抑制β淀粉样蛋白诱导的神经细胞死亡又不会像雌激素那样引起正常细胞的癌变，在阿尔茨海默病的治疗中具有很好的应用前景。但该化合物不具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，其应用受到一定的限制。