[发明专利]苯丙酸类化合物及其制法和药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的新的苯丙酸类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病等代谢综合征的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，对人类生命健康构成了严重的威胁。糖尿病主要分为两型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于胰岛β细胞功能受损引起胰岛素分泌水平低而导致高血糖，约占糖尿病人的10％。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)在糖尿病患者中占90％左右，它是由于外周组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素产生抵抗，导致高血糖水平的产生，进而引发血脂紊乱、高血压等心血管疾病。提高机体对胰岛素敏感性的药物能够治疗2型糖尿病。

蛋白酪氨酸磷酸酶(Proteintyrosinephosphatase，PTP)1B是治疗2型糖尿病的新靶点。抑制PTP 1B不仅产生显著的胰岛素增敏作用，而且增加对瘦素蛋白的敏感性，能够调节体重和脂肪代谢。因此，抑制PTP 1B对2型糖尿病等代谢综合征具有综合治疗效果，可能具有优于现有治疗手段的潜在优势(Zhang S and Zhang Z-Y，Drug Discov.Today，2007，12，373)。

小分子PTP 1B抑制剂的研究是当前抗2型糖尿病新药研发的热点之一。由于PTP 1B酶结合腔的正电性及结构保守性特征，体内降糖作用及选择性的实现成为制约PTP 1B抑制剂发展成为抗糖尿病药物的关键瓶颈。Wyeth公司研制的多芳环-单羧酸类抑制剂Ertiprotafib进入了临床试验，虽然由于肝毒性而终止，但却证明合理有效的分子设计是获得安全高效的新型PTP 1B抑制剂，进而研发抗2型糖尿病创新药物的可行途径(Liu G，Curr.Med.Chem.，2003，10，1407)。

本发明旨在设计合成新型PTP 1B抑制剂，以期获得治疗糖尿病等代谢综合征的新型药物。根据已知PTP 1B抑制剂与酶的相互作用模式，总结出抑制剂的药效团应至少包括两个芳基和一个羧基。据此，采用药效团与骨架迁越相结合的设计策略，构建虚拟化合物库，经AutoDock程序虚拟筛选，从虚拟数据库中优选出在理论上强效结合的化合物，并对这些化合物进行合成，评价其活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示的新型苯丙酸类化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯丙酸类化合物及其类似物的方法。

本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP 1B)中的用途，以及治疗与PTP 1B有关的疾病中的用途。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明是涉及具有通式I的新型苯丙酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。

其中，Ar₁、Ar₂独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；

M₁、M₂独立地选自亚甲基-CH₂-或饱和共价键，当M₁、M₂均为饱和共价键时，Ar₁与Ar₂彼此孤立或在N-取代的邻位经共价键连接成环；

X选自苄氧基(-C₆H₄CH₂O-)或-(CH₂)_n-，其中n为0、1或2；

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基；

R’选自氢或羧基；

R₁、R₂独立地选自氢、卤素。

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

优选的Ar₁，Ar₂为取代的苯基或取代的萘基；

优选的M₁及M₂为饱和共价键；

优选的X为饱和共价键；