[发明专利]2-氯吡啶衍生物及其制法与在制备抗肝癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及2-氯吡啶衍生物及其制备方法与在制备抗肝癌药物中的应用。

背景技术。

肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一，并且是是当今世界上最具威胁的疾病之一。目前有几种治疗肝癌的药物，但它们都有严重的副作用，因此限制了其临床应用。由于缺乏治疗肝癌的有效药物，发现有效的具有抗肝癌细胞增殖活性的新化合物是一个很迫切的任务。

2-氯-5-氯甲基吡啶(2-chloro-5-chloromethylpyridine，简称CCMP)，纯品为浅黄色晶体，熔点33-35℃，沸点75-85℃/133.322Pa，通过它的烷基化反应、与杂环的缩合反应以及氨化后的进一步反应，可以制备一系列新的具有好的生物活性的先导化合物，是合成农药和医药的重要中间体。

1，3，4-噁二唑杂环化合物具有抗炎、抗菌、抗惊厥、抗肿瘤等生物活性。据文献报道，在具有杂环化合物的分子中引入硫原子供电原子可以显著增加受体与配体形成复合物的亲和力，有利于提高生物活性。

噁二唑硫醇环外有-SH，它可以作为活泼的亲核试剂和各种亲电试剂发生反应生成硫醚，硫醚可进一步转化为非常有用的另一种噁二唑硫酮衍生物，由于其硫酮结构的存在，3-位活泼的NH还可以和醛、仲胺或伯胺的盐酸盐缩合，生成更具广谱生物活性的杂环Mannich碱。因此，含各种取代基的噁二唑硫醚的合成，迄今仍方兴未艾。

本发明将2-氯吡啶分子中引入1，3，4-噁二唑杂环，制备的2-氯吡啶衍生物，对人肝癌细胞(Hep-G2)生长有明显的抑制作用，因此2-氯吡啶衍生物作为很有潜力的抗肝癌药物的前景十分值得关注。随着对2-氯吡啶类药物研究的不断深入，在对其抗肿瘤作用机制不断了解的基础上进行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的2-氯吡啶类抗肝癌药物用于临床，造福人类。

发明内容

本发明的目的在于提供一类2-氯吡啶衍生物以及它们的制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：

一类2-氯吡啶衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R为：

一种制备上述的2-氯吡啶衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

步骤1.将按通法制备的2mmol 5-取代-2-巯基-1，3，4-噁二唑，2mmolNaOH，适量乙腈加入到100ml圆底烧瓶中，加热搅拌溶解；

步骤2.用恒压滴液漏斗滴加5ml 2-氯-5-氯甲基吡啶的乙腈溶液(含2mmol，即0.324g 2-氯-5-氯甲基吡啶)，回流8-24h，薄层色谱(TLC)跟踪反应；

步骤3.冷却至室温，减压蒸除溶剂，用EtOAC溶解，水洗，饱和食盐水洗；

步骤4.有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除EtOAC，得粗产物；

步骤5.将步骤4得到的粗产物重结晶得到本发明的2-氯吡啶衍生物。

本发明的2-氯吡啶衍生物对人肝癌细胞(Hep-G2)生长有明显的抑制作用，因此本发明的2-氯吡啶衍生物可以应用于制备抗肝癌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：2-氯-5-[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-硫代甲基]吡啶(化合物1)的制备